引言：MET 14外显子跳跃突变（METex14）类似物（Y1003）是MET 14号外显子膜旁结构域内的一种罕见突变，具有与METex14类似的功能。目前已有多种MET抑制剂获批用于METex14阳性NSCLC患者，有必要对Y1003的分子特征和治疗意义进行探索。为此，有研究者基于超4万例NSCLC数据，分析了Y1003突变特征和治疗潜力。相关结果已在2023年WCLC大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。
背景
MET Y1003突变是METex14类似物，也是MET 14号外显子膜旁结构域内的一种罕见突变，可导致泛素蛋白连接酶c-Cbl的结合能力受损，从而增加致癌性MET酪氨酸激酶受体的稳定性和MET通路的持续激活。
近年来，随着多项临床研究的突破，已有多种MET抑制剂获批用于METex14阳性NSCLC患者。考虑到Y1003与METex14在理论上具有相似的功能，有必要对Y1003的分子特征进行探索，并对比Y1003与METex14或MET野生型（WT）NSCLC肿瘤的分子和免疫微环境。
研究方法
收集40179例在Caris Life Sciences进行DNA（592 Gene Panel，NextSeq，全外显子组测序，NovaSeq）和RNA（全转录组测序，NovaSex）二代测序的NSCLC患者和分子数据。通过DNA测序确定Y1003突变，通过WTS确定METex14。通过单样本基因集富集分析估算通路富集得分，并使用quanTISeq算法估计肿瘤微环境细胞丰度。使用Mann-Whitney U、Fisher精确检验、Kruskal-Wallis检验、卡方检验和t检验进行统计分析，并针对多重假设检验进行校正。
结果
在40179例NSCLC中，共检出MET Y1003突变患者28例（0.07%），METex14患者711例（1.77%）。Y1003队列患者的中位年龄为78.5岁，主要组织学类型为腺癌，男女比例大致相等（表1）。Y1003最常见的突变类型是Y1003H，Y1003常见的共变异基因包括STK11、NF2和FBXW7。Y1003和METex14阳性肿瘤中MET mRNA表达量平均都增加了约3倍，且均常见MDM2和CDK4的共扩增（拷贝数变异[CNV]>6），这也导致了MDM2基因表达量增加。与METex14类似，携带Y1003的肿瘤PD-L1（22c3）肿瘤比例评分（TPS）>1%的比例显著更高，但与WT肿瘤相比，高肿瘤突变负荷（TMB>10 Mut/Mb）的比例有所降低。携带Y1003和METex14的肿瘤均有免疫和炎症反应通路、PD-L2和IDO1等免疫检查点以及M2型巨噬细胞浸润相关的基因富集。
结论
本研究是分析MET Y1003突变的最大规模研究，并对比了METex14肿瘤的分子特征。与METex14一样，Y1003常与MDM2和CDK4共扩增，并与潜在治疗靶点IDO1表达增加有关。Y1003还与高度免疫原性的肿瘤微环境有关。需要进一步评估Y1003患者接受分子靶向治疗的可能性。
本文主要参考S. Y. Kim, H. G. Narvel, N. Gandhi, et al. P1.12-08 Characterization of MET Exon 14 Skipping Analog (Y1003) in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11, Supplement): S210-S211。
CN-145099
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排版编辑：肿瘤资讯-Julian
