小细胞肺癌（SCLC）恶性程度高，是所有肺癌类型中最难治的组织学类型之一。目前免疫联合化疗是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线标准治疗方案。基于放疗与化疗及免疫治疗的潜在协同抗肿瘤作用，目前在小细胞肺癌的放免联合治疗领域，已有多项临床研究正在探索中，未来放免联合新模式有望成为ES-SCLC的新选择。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心陈明教授解读放免联合的现状与新进展。
特邀嘉宾：陈明教授
中山大学肿瘤医院放疗科主任
中山大学肿瘤医院肺癌首席专家
中山大学放疗前沿技术实验室主任
中国临床肿瘤学会放疗委员会候任主委
中华医学会肿瘤放射治疗学分会副主委
国家重大科技专项“晚期肺癌放疗联合
免疫治疗的机制探索与模式创新”负责人
放免联合新模式
有望进一步提升ES-SCLC疗效
Q1：SCLC对放化疗敏感，免疫联合放化疗模式是肺癌专家关注的热点领域，目前正处于初步的探索阶段。请您谈谈，放化疗联合免疫治疗有潜力在ES-SCLC治疗中发挥更大作用的作用机制有哪些？目前临床上放疗、免疫治疗在治疗时机、治疗顺序等方面是如何应用的？
陈明教授：化疗是SCLC领域重要的治疗手段，一直以来是ES-SCLC的标准治疗手段之一。SCLC非常难治，在早期阶段就容易发生远处转移，初始治疗后耐药、复发和转移率都较高。近年来免疫治疗迅速发展，免疫联合化疗已成为ES-SCLC的一线标准治疗方案，能为患者带来约12-15个月的中位总生存期（OS）。相比于传统化疗，一线免疫联合化疗在ES-SCLC疗效和获益方面都有明显改善，但仍有较大提升空间。
在SCLC治疗中，放疗与免疫联合可能存在多种协同作用机制，比如对原发灶进行照射，可降低肿瘤负荷，改善局部控制，调节免疫微环境，增加抗原递呈，激活抗肿瘤免疫活性，通过局部免疫微环境的改善和抗原的激活和递呈，可能诱发远隔效应，而达到更好的疗效。若将放疗加入联合策略，有望进一步发挥潜在优势，提升疗效。在相关领域有多项临床研究正在开展中，期待更多的研究结果。
放疗与免疫的联合模式和治疗顺序也在探索中。在小细胞肺癌临床实践中，比较成熟且安全的治疗方式是，放疗之后采用免疫维持治疗，目前临床正在尝试在放疗之前采用免疫诱导治疗；目前而言，免疫与放疗同步使用的结果不太令人满意，且有可能增加潜在的毒性，未来需要更多的探索和研究。
阿得贝利单抗结构独特、安全性佳
有利于开展更多的联合治疗模式
Q2：近年来，国内自主研发的免疫治疗药物迅速崛起，为ES-SCLC带来了明显改善的生存获益。其中，阿得贝利单抗基于CAPSTONE-1研究于2023年在中国上市，为中国ES-SCLC带来了新选择。请您谈谈阿得贝利单抗具有哪些优势，以及在相关领域取得了哪些值得关注的进展？
陈明教授：阿得贝利单抗是中国自主研发的新型PD-L1抑制剂，它采取了不同于以往PD-L1抑制剂的创新结构，选择了分子链区较短、抗体功能更加纯净，与FcγR结合能力较弱的IgG4抗体类型。本身没有补体依赖的细胞毒性作用（CDC），通过对Fc段234A/235A的定点突变改造，阿得贝利单抗进一步降低了与FcγR的结合能力，消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）效应，降低了抗体依赖性细胞因子释放效应，最终减少了免疫相关的不良反应的发生。阿得贝利单抗的Fab段对S228P突变进行了改造，避免了IgG4抗体Fab段的置换，使抗体本身更加稳定。这些结构优势为阿得贝利单抗良好的疗效和安全性提供了基础保障。
CAPSTONE-1研究长期生存随访数据显示，长达45.8个月中位随访时，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的3年OS达到21.1%，是安慰剂组的2倍以上（10.5%）。试验组的免疫相关不良事件（irAE）发生率仅为21.8%（vs 对照组10.6%），≥3级irAE发生率约1.8%。阿得贝利单抗联合化疗显示出良好的安全性，安全性优势有利于进行更多联合方案的探索，比如阿得贝利单抗联合化疗进一步联合抗血管生成药物、放疗等。
阿得贝利单抗＋化疗序贯放疗初步疗效优异
未来有望成为ES-SCLC新选择
Q3：阿得贝利单抗具有良好的安全性特征，这为其联合放化疗提供了更多机会。近日ASCO/WCLC/ESMO大会接连落下帷幕。请您分享免疫治疗与放化疗联合领域取得了哪些值得关注的进展？
陈明教授：今年ASCO大会上，一项由于金明院士团队开展的II期临床研究，评估了阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC序贯胸部放疗的疗效和安全性。研究共入组67例ES-SCLC患者，其中45例患者按计划接受了序贯胸部放疗。截至2023年12月，中位随访17.7个月时，中位OS达21.4个月，中位无进展生存期（PFS）达10.1个月，1和2年OS率分别为74.1%、39.7%，确认的客观缓解率（ORR）为71.6%。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）有中性粒细胞计数减少（41.8%）、白细胞计数减少（19.4%）、淋巴细胞计数减少，未观察到预期外的不良反应。这项研究提示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC序贯胸部放疗显示出有希望的疗效和可接受的安全性。
在今年WCLC大会上，该研究进一步更新了生物标志物探索性分析结果。研究治疗期间监测了三个时间点的ctDNA：第一个免疫治疗周期的第一天（C1D1）、第二个免疫治疗周期的第一天（C2D1）、六个免疫治疗周期结束后一天和放疗前（C7D1）。结果显示，TP53/RB1共突变人群的疗效更差，组织中TMB水平较高患者显示更长的PFS和OS结果。不同治疗关键节点血浆ctDNA检测结果提示，C7D1时ctDNA阳性患者的PFS更差，患者的基线PBMC类型提示了不同患者群体接受治疗的不同反应。这项研究将对未来阿得贝利单抗联合放化疗研究的开展提供重要的参考数据。同样在WCLC大会上另有一项放射性离子植入联合PD-L1单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的回顾性研究，研究采用了一种比较新颖的放免联合模式，初步结果良好，值得我们进一步探索。
结语
放疗、化疗是ES-SCLC患者的重要治疗手段，在免疫治疗时代，放化疗与免疫治疗的联合治疗模式和治疗时机成为新的研究热点，成功的联合治疗模式有望进一步提高ES-SCLC的疗效和生存获益。阿得贝利单抗是国内自主研发的PD-L1抑制剂，采用了独特结构设计，安全性更优，为进一步开展联合治疗策略提供了基础保障。于金明院士团队开展的PD-L1抑制剂联合化疗序贯放疗治疗ES-SCLC的新型模式已取得初步优异结果，且生物标志物探索性分析结果亦提供了重要参考数据。期待未来大型临床研究进一步证实这种联合模式的有效性和安全性。在放免联合治疗领域，目前有多项研究正在探索多种联合治疗模式的临床意义，期待更多联合方案成为ES-SCLC新的治疗选择。
排版编辑：肿瘤资讯-老猫
