CSCO访谈｜史艳侠教授：再刷“CSCO”精准治疗新高度，AKT抑制剂引领HR+晚期乳腺癌精准诊疗新时代

史艳侠教授：CDK4/6抑制剂问世后，HR+乳腺癌患者的生存得到了显著延长，这使得CDK4/6抑制剂联合方案成为目前首选标准一线治疗。然而，大多数HR+乳腺癌患者在经过CDK4/6抑制剂治疗后，仍将面临耐药性问题和疾病进展的挑战，对于这些患者的后续治疗策略，目前临床尚未形成相应规范。

当下证据表明，传统内分泌单药治疗效果欠佳，中位无进展生存期（mPFS）仅为2.8-3.8个月，CDK4/6抑制剂跨线治疗效果也不尽如人意——比如，探索首个CDK4/6抑制剂跨线治疗的III期临床试验postMONARCH研究告诉我们，其带来的mPFS绝对获益只有0.7个月。可以说，对于HR+乳腺癌患者，在一线CDK4/6抑制剂治疗进展后，对于有效的后续治疗方案有着极为迫切的需求。

PI3K/AKT/PTEN（PAM）通路的信号的异常可能是导致一线内分泌治疗耐药极为重要的原因之一，临床前数据表明，PI3K和AKT可以磷酸化雌激素受体α（ERα）的Ser167位点，在雌激素缺乏的情况之下，可独立激活ERα。雌激素受体（ER）和PAM信号通路过度激活之间的相互作用使乳腺癌细胞适应雌激素剥夺，最终导致乳腺癌细胞对内分泌治疗失去敏感性。在内分泌治疗耐药的进展过程中，长期的雌激素剥夺后。PI3K主要激活乳腺癌细胞系MCF-7细胞和MDA-MB-361细胞的mTOR底物p70核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)，PIK3CA突变或人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）可诱导乳腺癌细胞雌激素非依赖性生长。

从以上可以看出，PI3K/AKT/PTEN（PAM）通路在CDK4/6抑制剂以及内分泌治疗耐药的产生中发挥着重要作用，这其中PIK3CA突变、PTEN缺失都有着较高的发生率。比如，PIK3CA的突变率可以达到31%，而PTEN的缺失率可达到34%，PTEN的突变达5%，AKT1的突变只占到了3%。

针对这些PI3K/AKT/PTEN（PAM）通路突变的患者，目前国内尚缺乏针对特定基因突变的乳腺癌靶向治疗药物，这为临床实践构成了一定的挑战。另一方面，我们在临床中也需对这些基因突变进行检测，以便精准识别出哪些患者需要接受哪种特定的精准治疗。

史艳侠教授：PI3K/AKT/PTEN信号通路与侵袭肿瘤相关的因子相关，一旦激活PI3K/AKT/PTEN下游信号通路，将会促进细胞增殖、代谢和存活。既往也有很多研究表明，HR+/HER2-乳腺癌中PI3K/AKT/PTEN信号通路的激活与内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药有关。

在哌柏西利单药获得性耐药模型中，对比亲本细胞，耐药细胞中PAM信号通路的相关的蛋白，比如pAKTS473、pAKTth308、p70S6K的上调和PTEN的下调，都可发生显著的改变。通路的富集分析则显示包括PAM信号通路在内的多种恶性肿瘤相关信号通路发生改变，尽管HR阳性和HER2阴性乳腺癌对CDK4/6抑制剂的耐药机制是多种多样的，但是PAM信号通路的上调较为高发。因此，对PAM信号通路的抑制有望成为逆转耐药的治疗靶点。

这其中尤为值得注意的是，在PAM整个通路当中，AKT是一个中心关键节点，它可通过PIK3CA以外的激酶以及mTOR以外的信号蛋白被激活，而AKT一旦被激活，它可以磷酸化细胞核及细胞质中的多个靶点，并激活多个具有调控细胞增殖功能的下游底物，从而促进肿瘤细胞的生长增殖和血管生成。

因此，靶向AKT这一关键节点的抑制剂，其耐受性和治疗效果可能更好。而且相关临床研究也证明，AKT抑制剂产生的诸如高血糖等不良反应比PIK3CA抑制剂的不良反应发生率明显更低。

目前在我们已经深入探索并取得一定进展的靶向PI3K/AKT/PTEN（PAM）通路的相关治疗药物中，PI3K抑制剂获益人群为 PIK3CA 突变人群，对PTEN缺失的患者无效；而mTOR抑制剂仅能抑制mTORC1，无法抑制mTORC2；靶向关键节点AKT的PI3K/AKT/PTEN（PAM）通路抑制剂Capivasertib（卡匹色替）可抑制AKT1，AKT2和AKT3，它的获益人群覆盖了PIK3CA、AKT以及PTEN突变的患者，与PIK3CA和mTOR相比，AKT是我们在PI3K/AKT/PTEN（PAM）通路当中的一个最为关键的节点，因此相对来说也是潜在的优越干预目标。

史艳侠教授：目前在我国，针对PIK3CA和PTEN基因突变的基因检测有多种方法，包括下一代测序技术（NGS）、聚合酶链式反应（PCR）、等位基因特异性PCR（ARMS-PCR）以及定量聚合酶链式反应（QPCR）。在应用靶向药物治疗前，我们通常会进行基因检测以确认靶点基因的存在。但此前由于靶向药物可及性较低，我国医生目前对PAM通路基因突变检测未予以足够重视，而随着我们临床试验的广泛开展与推进，药物的可及性势必呈上升趋势，基因检测也亟待得到更多关注与重视。

另外对于基因检测的时机，目前国内外指南推荐，HR阳性的乳腺癌在初次确诊转移之后就应当进行基因检测，这里的检测还不仅仅是针对PAM通路的检测，还应包括对其他如BRCA等重要治疗靶点的基因检测。

为了获得全面的检测结果，以我来看，NGS是较为理想的基因检测手段。然而，NGS检测对组织样本的质量要求较高。在组织样本和液体活检之间做出选择时，如果能够获得组织样本，则可以提供更多的信息。但在晚期肿瘤中，许多患者的组织样本并不容易获得，且一些患者不愿意接受有创性的穿刺操作。因此在实际的临床操作中，NGS检测并不总是能应用于所有患者，或应用于所有治疗线中。

循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检具有无创和微创的优势，可以通过抽取外周血进行反复取材，从而进行收集、处理和分析，其报告的周转时间相对较短。此外，ctDNA检测能够克服肿瘤的空间异质性，因此能够相对全面地实时反映肿瘤的生物学特征，这种检测方法也更加方便和易于获得。但ctDNA检测的潜在缺点在于可能出现假阴性结果。在一项包含341例PIK3CA突变患者的研究中，尽管99%的患者通过组织样本检测到了PIK3CA突变，但在这些患者的血浆样本中，ctDNA检测只能发现56%的PIK3CA突变。基于这些情况，个人建议在基因检测的选择上，尽量进行NGS组织样本的检查，对于无法获得组织标本的这些患者，那么ctDNA也是一个非常不错的选择。

史艳侠教授：CAPItello-291是一项全球多中心的随机对照的双盲的III期临床研究，旨在评估Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群，对比氟维司群单药在晚期的乳腺癌当中的有效性和安全性。这是一项大规模的临床研究，招募了708例HR+、HER2阴性的乳腺癌患者，这些患者在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或治疗后疾病复发或进展，无论使用过或没有使用过 CDK4/6 抑制剂，且患者针对晚期疾病至多接受过一线化疗。主要研究终点是总人群和携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变患者亚组的PFS。研究人群中，40%的患者有 PI3K/AKT/PTEN 突变。

2022年SABCS报告的结果使其成功获得FDA批准，成为全球首个上市的AKT抑制剂。在当时报告的结果中，我们看到Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群对比氟维司群单药， PFS取得了非常显著的改善，从3.6个月延长到了7.2个月，疾病进展风险下降了40%。与氟维司群单药相比，在PAM通路异常的人群当中Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群的获益是更为显著的，疾病进展的风险下降了50%。

此后在2023年ESMO ASIA当中，CAPItello-291研究更新报道了中国队列的数据，结果显示，试验组PFS从2.8个月延长到6.9个月，而且在伴有AKT通路改变的患者当中，中位PFS从1.9个月延长到了5.7个月，在不伴有AKT通路改变的患者中，Capivasertib（卡匹色替）+氟维司群组的中位PFS可以达到9.2个月。总体来看，我们中国人群的数据和全球队列的数据相比，无论是在全人群还是在AKT通路的人群当中PFS获益和安全性是保持一致的。

在今年的AACR上，该研究再次亮相，汇报了患者报告的治疗结局，包括健康相关生活质量、与疾病相关的症状、功能和患者报告的治疗耐受性。结果显示，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群组患者在除了腹泻外所有功能和症状方面都维持了更长时间的HRQoL，腹泻的恶化也未对GHS/HRQoL产生负面影响。这次更新结果进一步支持了Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群的方案在这一人群中的疗效/风险比。

在2024年ESMO BC大会中，该研究报道了PFS2的数据，对比氟维司群单药组，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群 显著延长了PFS2到14.7个月，HR值下降了30%，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的患者当中，获益的趋势更加明显，PFS2从10.8个月延长到了15.5个月，相对进展的风险下降了48%。

无论是在总人群，还是在PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变人群当中，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群对比氟维司群也延长了至化疗时间。总体也延长了至化疗时间，从全程管理的角度来说，Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群也给患者带来了更长的生存获益和生活质量的获益。

所以综合来看，CAPItello-291研究充分支持Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群在HR阳性晚期乳腺癌，特别是PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突变患者中的应用，提示了该方案为患者带来的高获益和良好安全性。

史艳侠教授：当下，乳腺癌治疗领域新药层出不穷，在靶向PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变相关治疗药物领域，除了Capivasertib（卡匹色替），我们还有alpelisib与Inavolisib。前者获得了PFS的改善，总体疗效有待于进一步的提高。关于Inavolisib，INAVO120研究纳入了PIK3CA突变、内分泌治疗耐药的局晚/转移性HR+乳腺癌患者，且这些患者既往未接受过包括CDK4/6抑制剂在内的针对晚期疾病的一线治疗。从2023年的SABCS上报的该研究主要结果提示，在PIK3CA突变的患者当中，Inavolisib+哌柏西利+氟维司群的三药联合方案实现了疗效的新突破——PFS比单药哌柏西利+氟维司群延长了一倍，从7.3个月延长到了15个月。不过同时，这种联合用药方案也带来了更多的不良反应，三药联合组3-4级不良反应率达到了88.3%，5级AE的发生率也达到了3.7%，SAE发生率达24.1%，导致治疗中止的不良反应发生率达到了6.8%。这样的结果提示我们在追求更高疗效的同时，也需关注如何更合理地规划AKT通路抑制剂与其他药物的联合应用方案，以平衡疗效与安全性，这是当前研究中一个至关重要的议题。

提到mTOR抑制剂，就不得不提到依维莫司的经典研究BOLERO-2研究。该研究纳入了绝经后HR+/HER2-晚期、AI治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者，结果发现，依维莫司联合依西美坦方案取得了显著PFS改善，PFS从3.2个月延长到7.8个月，实现了一倍的延长，但从PFS数值来看，仍有待进一步提高。

而CAPItello-291研究与此前提到的研究，尤其是BOLERO-2研究不同，CAPItello-291研究纳入了较高比例的CDK4/6抑制剂经治患者，这更符合当前CDK4/6抑制剂作为一线标准治疗方案的临床实践，此外，CAPItello-291研究纳入的这部分患者相对来说预后更差。这些研究提示我们，在选择靶向PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变的药物时，应注意选择平衡疗效且安全性的药物，并基于基因检测结果精准选择患者的后线治疗策略。

以我个人来看，包括Capivasertib（卡匹色替）在内的药物，还需要探索跟其他不同作用机制联合使用的模式，这样才能确保最大程度发挥其优势，同时最大限度降低治疗相关不良反应，让患者能够在治疗当中得到更高的获益和生活质量的改善。