2024 CSCO专家对话：高选择性HER2小分子抑制剂创新引领，HER2突变NSCLC突破前行

HER2突变NSCLC治疗需求迫切，医学领域不断探索精准靶向治疗新路径以应对挑战。各位专家集思广益，共同探讨揭示了当下治疗现状与最新进展。

      访谈现场，关于HER2突变NSCLC疾病特征与治疗需求，崔久嵬教授进行了深入剖析。她指出，HER2突变在NSCLC中的检出率约为2%-4%，尤其在亚洲人群、女性、腺癌患者及从不吸烟者中更为常见，其中约85%为酪氨酸激酶结构域（TKD）突变。然而，目前针对HER2突变的治疗方案仍参考驱动基因阴性NSCLC的策略，以化疗为主，包括单纯化疗及化疗联合免疫治疗或抗血管生成治疗等，但疗效有限。单纯化疗的无进展生存期（PFS）约为半年，而化疗联合免疫治疗的PFS也仅延长至8-9个月。尽管目前已有关于泛HER TKI及ADC药物进展，但疗效有限或毒副作用存在一定限制。此外，HER2突变与较高的脑转移发生率和较差的预后相关，约30%-47%的患者在初诊或治疗过程中会出现脑转移。故针对HER2突变患者当下亟需开发新的高效、低毒且便于使用的治疗方案。

      范云教授则围绕正在开发中的创新疗法进展进行了讨论。她强调，尽管ADC药物在HER2突变NSCLC治疗中代表了迄今为止最有效的治疗手段，但注射给药方式相较于口服药物缺乏便利性，且疗效仍有待提升，尤其是对脑转移的控制。因此，高效、低毒且便于使用的小分子药物备受期待。在药物研发历程中，早期非选择性泛HER抑制剂效果不佳，聚焦EGFR与HER2靶点的靶向药物虽有一定疗效，但总体疗效仍需提高。近期，新型选择性HER2 小分子靶向抑制剂Zongertinib展现出了新的希望，其作用机制独特，精准靶向HER2，前期临床数据令人振奋，HER2治疗领域迎来了新的曙光。

      涂海燕教授详细阐述了Zongertinib的作用机制及优势。她指出，目前针对HER2突变的NSCLC尚无有效的TKI治疗，而Zongertinib作为一款正在研发中的新型口服、高选择性HER2小分子抑制剂，能够共价结合野生型及突变型HER2受体TKD区域，有效抑制HER2激酶活性。同时，Zongertinib在发挥疗效的同时，能够保留EGFR野生型信号通路，从而避免EGFR相关的剂量限制性毒性。涂海燕教授表示这种作用机制使得Zongertinib在安全性方面表现出色，与临床试验阶段的用药感受保持一致，患者总体不良事件主要以1-2级不良事件为主，可管可控。      

Zongertinib以精准靶向和优秀的安全性数据，在Beamion LUNG-1研究中展现出色数据，引发广泛关注。四位专家热议其疗效、脑转移控制潜力及安全性优势，为领域提供了宝贵洞见。

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      2024年世界肺癌大会（WCLC）重磅公布了Beamion LUNG-1研究的最新数据，崔久嵬教授对此进行了深入点评。她提到，该研究为针对HER2突变晚期NSCLC患者的开放标签、多中心临床试验，Ib期聚焦于HER2突变晚期或转移性NSCLC，其中队列1中为经治HER2 TKD突变NSCLC。此次会议报告了Ⅰb期队列1的结果，其剂量设定基于先前Ia期的探索结果，即接受每日120mg或240mg的Zongertinib治疗。研究结果显示，120mg剂量组（n=75）的客观缓解率（ORR）达66.7%；所有剂量组（n=132）中94%的患者观察到了不同程度的肿瘤缩小，充分验证了Zongertinib的抗肿瘤活性。安全性方面，Zongertinib表现良好，常见治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻和皮疹，多为一级或二级；因毒性导致停药率仅3%；3级或以上TRAEs发生率在两个剂量组中均低于20%。研究结果展示了Zongertinib的高效低毒特性，满足临床对于疗效与安全性的双重需求，期待未来更多研究。

      范云教授特别提到了Zongertinib在脑转移方面的表现。她指出，文献报道约47%的HER2突变NSCLC患者伴脑转移。其所在中心回顾性研究了180余例此类患者，亦发现约50%有脑转移。这促使临床关注有效控制脑转移的方案。幸运的是，Beamion LUNG-1研究显示，Zongertinib在基线脑转移患者亚组中表现出潜在的颅内活性。基线时，41%患者为无症状脑转移，其全身疗效（RESICT v1.1评估）与基线无脑转移患者相似，ORR分别为70%和73%。同时，对于颅内病灶的评估（RANO-BM评估），在无症状脑转移的患者中，120mg（n=27）和240mg（n=25）剂量组分别有33%和40%的患者获得了确认的客观缓解。这些数据表明，Zongertinib控制脑转移疗效良好，但仍需更大样本和长期随访以进一步评估。
 
涂海燕教授则强调了Zongertinib在疗效与安全性上的优势。她指出，作为HER2靶向治疗新突破，Zongertinib展现出卓越的临床应用前景，疗效显著且安全性良好，大多数TRAE 为1-2级，最常见为腹泻 ，且未观察到ILD或严重皮肤毒性。而作为口服药物，Zongertinib可提供更为便利的给药方式，有利于提高患者依从性和生活质量。此外，作为小分子抑制剂，Zongertinib可能更容易与其他治疗方式（如化疗、免疫治疗及ADC等）进行联合，为开发联合治疗策略提供可能。随着临床试验的深入开展，期待Zongertinib相关更多详细数据，以期为制定个体化治疗策略提供依据。

针对Beamion LUNG-1最新研究结果，各位专家各抒己见谈及对于Zongertinib未来发展方向及临床应用的期待。

      崔久嵬教授表示，基于已披露数据，可以对以下几个方向进行前瞻性分析：首先，Zongertinib凭借其卓越的疗效，已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）以及中国国家药品监局药品审评中心（CDE）授予的“突破性治疗”认定，这充分验证了其在HER2突变NSCLC治疗领域的重要性。其次，Zongertinib或超越以往TKI成果，有望改变治疗格局，未来需关注其ORR、PFS及总生存期（OS）数据，尤其是在一线治疗中的潜力。此外，Zongertinib作为口服药物，实现了靶向治疗的慢病管理和便捷管理。在应用过程中，其毒性较低，对患者的生活质量改善具有重要意义。其对中枢神经系统的有效控制也尤为显著，对HER2突变伴脑转移患者至关重要。展望未来，期待Zongertinib在扩大患者人群、探索联合治疗策略方面取得进展，通过联合化疗等策略惠及更多患者。

      范云教授指出基于Beamion LUNG-1研究的积极数据，亦期望当前正在进行的Zongertinib一线治疗研究能够取得显著成果。鉴于长期以来对HER2靶点小分子药物的研发期望，类似于EGFR和ALK靶点药物在临床上的成功应用，其认为这一领域的进展已指日可待。因此，衷心期盼当前的研究能够顺利达成其目标，实现HER2靶点小分子药物在临床上的广泛应用。

      涂海燕教授表示Zongertinib作为一种口服药物，展现出了优秀的疗效和良好的安全性。期望其能实现较长的PFS，为临床重复EGFR靶向治疗药物的故事。既往针对HER2突变的NSCLC患者，我们缺乏有效的治疗手段，患者的生存期相对较短，因此希望Zongertinib的引入能够延长这部分患者的OS，改善其预后，并提升生存质量。同时，期待Zongertinib能为HER2阳性的NSCLC患者带来更多的临床益处，最终能够改变这一疾病的治疗格局。

      HER2突变NSCLC治疗难题仍待破解，传统疗法疗效有限，迫切需要新的精准靶向治疗方案。Zongertinib作为一种新型口服HER2小分子抑制剂，在Beamion LUNG-1研究中展现了显著的疗效和良好的安全性，成为该领域的突破性进展。临床对Zongertinib的未来应用充满期许，期望其早日惠及患者，改善HER2突变NSCLC患者的预后与生存质量。