前列腺癌作为男性恶性肿瘤的主要类型，其发展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段时，治疗选择变得极为有限。流行病学数据显示，超过85%的mCRPC患者会遭受骨转移的困扰，这不仅严重影响患者的生活质量，还显著缩短了其生存期。随着对mCRPC治疗研究的深入，镭-223这一α粒子放射治疗药物的问世，为前列腺癌治疗领域带来了革命性的变革。镭-223通过靶向骨转移病灶，释放高能量α粒子，对肿瘤细胞造成精准杀伤，同时对周围正常组织损伤小，已在全球范围内的临床实践中显示出延长生存期和改善生活质量的显著效果。
近日，我国开展的一项关于镭-223治疗mCRPC的真实世界研究数据提示，镭-223在早期前线应用、足疗程用药、与新型雄激素受体（AR）抑制剂联合治疗的患者群体中显示出更佳的疗效与安全性。这一结果再次巩固了镭-223联合疗法作为高效且安全的治疗新选项的地位，为mCRPC领域增添更精准及个体化的治疗策略，助力我国mCRPC治疗水平的提升。本文将对相关研究予以介绍，并邀请复旦大学附属肿瘤医院戴波教授进行点评，以期为临床实践提供参考。
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专委会副主任委员
中国抗癌协会男性生殖系肿瘤专委会常委兼秘书长
亚洲机器人泌尿外科学会临床研究委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会常务委员
中国产学研合作促进会泌尿外科医学专家委员会委员
国家肿瘤质控中心前列腺癌质控专家委员会委员
上海市泌尿外科学会委员、中国老年医学会泌尿外科分会委员
上海市卫生系统优秀学科带头人、优秀青年人才、复旦大学十大医务青年
上海市泌尿外科学会年度风云人物、仁心医者（上海市杰出专科医师奖提名奖）
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“首席微创外科主刀医生”、“MDT卓越医师”、“中国泌尿肿瘤杰出青年奖“
人民好医生(金山茶花—杰出贡献奖，泌尿肿瘤领域)
未来可期，镭-223最大化mCRPC患者生存获益，引领药物布局新风尚
该项回顾性分析共纳入了2021年1月至2023年8月在上海复旦大学附属肿瘤医院接受镭-223治疗的93例mCRPC患者，收集了患者的基线特征、实验室检测结果、总生存期（OS）和安全数据，并使用Kaplan-Meier和log-rank检验进行生存分析和组间对比。(表1）
表1. 入组患者基线特征
研究结果显示[1]，中位随访时间为19.8个月，中位OS为14.1个月（图1）。其中，化疗前接受镭-223治疗的患者比化疗后接受治疗者显示出更长的OS（图2上左），而接受＞3个周期镭-223治疗的患者比接受≤3个周期镭-223治疗的患者达到的OS更长（图2上右）。此外，接受镭-223联合新型AR抑制剂的患者比接受镭-223单药治疗显示出更好的OS改善趋势（图2）。
图1. 所有患者的OS
随着镭-223治疗周期的增加，患者疼痛评分呈现下降趋势。（图3）
在接受6次镭-223注射治疗期间，患者的前列腺特异性抗原（PSA）和碱性磷酸酶（ALP）水平显示出显著下降趋势。接受镭-223治疗＞3个周期的患者，PSA下降率为56.1%；接受镭-223治疗≤3个周期的患者，PSA下降率为36.5%（P=0.093）。接受镭-223治疗＞3个周期的患者，ALP下降率为65.9%；接受镭-223治疗≤3个周期的患者，ALP下降率为46.2%（P=0.041）。（图4）
在安全性方面，与ALSYMPCA研究相比，本研究中镭-223观察到的不良事件（AEs）、胃肠道AEs以及3/4级血液学毒性的发生率较低。在接受镭-233治疗前未接受过化疗、一线及二线治疗的患者表现出较低的3/4级血液学毒性。治疗期间，研究共观察到1例病理性骨折和1例脊髓压迫。
综上，本项回顾性研究为镭-223在中国临床应用的有效性和安全性提供了真实世界数据支持，也为进一步优化mCRPC患者在镭-223治疗中达成的疗效获益提出了临床应用建议。
相互补充，互为佐证，镭-223+新型AR抑制剂或为mCRPC带来高效且可行的新选择
在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，PEACE-3研究成果的公布，不仅验证了镭-223联合AR抑制剂方案一线治疗mCRPC的疗效，同时也为临床医生提供了一种崭新的、更为有效的治疗思路。
此项关键性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在对比镭-223联合恩扎卢胺（联合治疗组）与恩扎卢胺（对照组）一线治疗mCRPC患者的疗效和安全性。研究纳入了446例mCRPC患者，分别接受镭-223联合恩扎卢胺治疗或恩扎卢胺单药治疗。结果显示[2]，截至数据分析时，中位随访42.2个月。联合治疗组的中位放射影像学无进展生存期（rPFS）达到19.4个月，对照组为16.4个月，联合治疗方案显著降低了31%的疾病进展风险（HR=0.69；95%CI为0.54-0.87，P=0.0009）。 各亚组分析均显示出显著的rPFS获益，与整体人群获益一致。在OS方面，联合治疗组一线治疗的中位OS达到了42.3个月（对照组35.0个月，HR 0.69；95% CI：0.52-0.90，p=0.0031），达到显著统计学差异。
此外，联合治疗组至下一次全身治疗的时间（TTNT）显著延长；24个月时，镭-223+恩扎卢胺组与恩扎卢胺单药组的TTNT比例分别为30% vs. 51%（HR 0.57；95% CI：0.44-0.75，p<0.0001）。在安全性方面，联合治疗组和对照组≥3级药物相关不良事件发生率分别为28%和19%，无一例患者因药物相关不良反应导致死亡。
在此次大会上，一项评估镭-223与多西他赛用于骨转移mCRPC患者的最佳治疗顺序的RAPSON研究也公布了最新数据。该研究共纳入70例患者，入组患者需满足以下条件：在接受雄激素剥夺疗法（ADT）±阿比特龙或恩扎卢胺治疗后出现进展，且仅有骨转移。入组患者按1：1的比例随机接受镭-223或多西他赛作为一线治疗，随后在疾病进展时分别接受多西他赛或镭-223治疗。
研究结果显示[3]，在中位随访13个月时，第12周初步分析显示，相较于多西他赛组，镭-223组患者FACT-P问卷得分恶化的比例更低（33%对50%）。从基线到第12周，镭-223组和多西他赛组的FACT-P总分平均变化分别为4（SD 16.84）和7.87（SD 14.08），两组之间的差异为3.87（95%CI 为-9.14至16.89）。
在第12周时，基于简明疼痛评估量表（BPI-SF）问卷评估对治疗的应答，显示镭-223组相比多西他赛组在疼痛强度及对日常活动干扰方面应答率更高。相较于多西他赛序贯镭-223方案，镭-223序贯多西他赛方案能够带来更优的生活质量（QoL）改善，患者耐受性更好（停药数：2例 vs 7例；剂量减少：1例 vs 9例）。有效性结果方面，两组患者在目前一阶段的PFS和OS没有差异，有待后续数据成熟后再行分析。RAPSON研究为在化疗前使用镭-223治疗骨转移mCRPC提供了证据支持，该序贯方案具有更优的QoL获益和更佳的患者耐受性。
专家点评
骨骼是mCRPC最常见的转移部位，患者预后极差[4]，因此寻找能缓解症状和延长生存的治疗手段对于提高mCRPC治疗水平、改善预后至关重要。而镭-223的出现如同“星星之火”，为mCRPC患者的治疗呈现出一片“燎原之势”。
在2024年亚洲泌尿外科协会年会上，复旦大学附属肿瘤医院公布了一项镭-223在中国mCRPC患者中应用的真实世界研究，结果显示，镭-223在早期前线应用、足疗程用药、联合新型雄激素受体抑制剂治疗的患者群体中显示出显著更优的OS数据，且未显著增加不良事件，为mCRPC临床治疗方案的药物布局和镭-223启动时机的深入探索提供了重要参考。
2024 ESMO大会上公布的PEACE-3研究也从临床试验的角度验证，镭-223联合恩扎卢胺与恩扎卢胺单药相比，可显著延缓疾病进展并带来显著的生存时间延长，该数据刷新了rPFS及OS新纪录，且未增加安全性风险，为镭-223联合疗法的可行性提供了坚实的证据。
同期，ESMO大会公布的RAPSON研究则证实，相较于多西他赛序贯镭-223，镭-223序贯多西他赛方案可给患者带来更优的生活质量，患者耐受性更好，为早期启动镭-223在生活质量方面的获益提供了强有力的证据。
综上所述，基于镭-223开展的真实世界研究和临床试验相互补充，互为佐证，提示在面对mCRPC患者时，临床上应尽早引入镭-223治疗及其联合治疗方案，并确保患者完成足够的治疗周期，以便为患者取得最大化的生存期和更好的生活质量！
1.Wang HK, Hang Z, Liu C, et al. Efficacy and safety of radium-223 dichloride for mCRPC:A real-world clinical practice from Fudan UniversityShanghai Cancer Center. UAA 2024.
2.A. Rodriguez-Vida , P. lsaacsson Veho, F. Nole, et al. A randomized multicenter open-label phase lll trialcomparing enzalutamide vs a combination of Radium-223 and enzalutamide in asymptomatic or mildlysymptomatic patients with bone metastatic mCRPC. 2024 ESMO, LBA1.
3.Conteduca V, Briahi N, Gurioli G, et al. Open-label, multicentre randomised trial of Radium223-docetaxelversus docetaxel-Radium223 sequence in Metastatic CastrationResistant Prostate Cancer (RAPSON study) with prospectivebiomarker evaluation. 2024 ESMO, LBA71.
4.骨转移性去势抵抗性前列腺癌223镭核素治疗安全共识[J].现代泌尿外科杂志，2022，27(5):373-380.
排版编辑：肿瘤资讯-Zika
