EGFR是我国的非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的一类驱动基因，也是NSCLC靶向治疗中的重要靶点。尽管EGFR-TKI的一线治疗为EGFR阳性晚期NSCLC患者带来了长期的无进展生存（PFS）获益，但耐药问题仍然无法避免，如何在后线治疗中持续为患者带来生存获益，是临床医生思考的难题。不久前，2024年世界肺癌大会（WCLC）和2024年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会分别于美国圣迭戈和西班牙巴塞罗那盛大召开，其中针对EGFR突变晚期NSCLC患者后线治疗的临床研究精彩纷呈。本期大师公开课特邀北京协和医院张力教授深入解读2024 WCLC/ESMO中EGFR突变NSCLC患者后线治疗新进展。
三代EGFR-TKI奥希替尼是目前EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗，但部分患者仍会发生耐药。对于奥希替尼治疗耐药的分子机制可大致分为3类：EGFR通路突变，旁路激活，组织学转化；然而，原因未明的耐药机制仍然占据较高比例。既往研究显示，奥希替尼一线治疗最常见的耐药机制为MET扩增与EGFR C797S突变[1]。针对目前已有的奥希替尼耐药后的治疗靶点，有众多的临床试验做了相关的研究。 KEYNOTE-789和CheckMate 722是最早开展的EGFR-TKI耐药后免疫联合化疗的研究，但非常遗憾的是，无论在PFS还是总生存期（OS）均没有取得阳性结果[2-3]。此外，多项以免疫为基础的治疗方案也有研究探索，但并未能取得理想疗效。ORIENT-31结果显示[4]，信迪利单抗联合IBI305和化疗相较单纯化疗的的中位PFS有统计学意义的改善，然而中位OS无显著差异。HARMONi-A研究展现出相似的结果[5]，相较化疗，依沃西单抗联合化疗的中位PFS显著获益，但中位OS同样未达到统计学差异。荟萃分析显示[6]，对于TKI耐药后的EGFR突变阳性的患者，免疫治疗联合抗血管药物和化疗，较免疫治疗联合化疗，免疫治疗单药，非免疫治疗策略（包括抗血管化疗）和单独化疗相比均展现出更优的PFS。 埃万妥单抗是具有免疫细胞介导活性的EGFR-MET双特异性抗体，联合化疗可能会起到协同增效的作用。CHRYSALIS-2研究结果显示[7]，埃万妥单抗联合兰泽替尼和化疗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达50%，中位PFS达14个月且安全性可控。MARIPOSA-2的研究结果显示[8-9]，埃万妥单抗联合化疗（ACP方案）的中位PFS为6.3个月，降低疾病进展和死亡风险52%，亚洲人群疗效获益数值上更加显著，研究者评估的中位PFS为10.3个月；其中ACP方案颅内中位PFS长达12.5个月，降低颅内进展和死亡风险45%，对于有脑转移病史且无脑放疗史的患者，可降低颅内疾病进展或死亡风险64%，中位OS为17.7个月，降低死亡风险27%，患者获益趋势更加显著，为临床中较为难治的脑转移人群带来新的突破。在MARIPOSA-2的长期随访结果证实，在奥希替尼治疗疾病进展后的EGFR突变晚期 NSCLC 患者中，埃万妥单抗联合化疗与化疗相比具有更优越的OS获益，中位OS达17.7个月，降低了27%的疾病死亡风险（HR=0.73, 95%CI 0.54-0.99, p=0.039）[10]。基于此，FDA和EMA均已批准ACP方案作为EGFR敏感突变经含TKI类药物治疗失败的后线治疗[11-12]，埃万妥单抗+化疗（ACP）方案作为EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC耐药后的首选治疗方案也被写入了NCCN NSCLC指南（2024 v8）[13]，与此同时，ACP方案也被写入2024 CSCO NSCLC指南[14]。 除此之外，2024年的WCLC/ESMO中公布了多项EGFR突变晚期NSCLC后线治疗的研究最新结果。TROPION-Lung01和EVOKE-01均探索了TROP2 ADC在伴AGAs人群且经TKI治疗失败NSCLC中进行了探索，然而两项研究均未取得令人满意的疗效；其中TROPION-Lung01在非鳞亚组观察到了获益趋势[15]，EVOKE-01在既往经免疫治疗无反应（SD/PD）亚组有获益趋势，因此亟需探索更为明确的获益人群或生物标志物[16]。伯瑞替尼联合PLB1004在EGFR TKI耐药后伴MET扩增或过表达的EGFR突变NSCLC的剂量探索研究显示[17]，整体患者的ORR为48.8%。亚组分析显示，经高通量测序（NGS）检测存在MET扩增患者的ORR为54.3%。PM8002/BNT327（靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体）联合化疗治疗EGFR-TKI失败后EGFR突变NSCLC患者显示出初步的有效性，，整体人群确认的ORR为57.8%，且安全性可耐受[18]。在EGFR ex20ins突变NSCLC的后线治疗领域也有一些新药的初步探索结果。Zipalertinib在接受埃万妥单抗治疗进展的EGFR ex20ins突变NSCLC人群中的ORR为40%，且具有可控的安全性[19]。 总体来说，ACP方案治疗奥希替尼耐药患者呈现持续OS获益趋势，是治疗奥希替尼进展后EGFR突变NSCLC患者的首选方案。MET TKI与EGFR TKI联合方案有望为EGFR TKI耐药后MET扩增或过表达晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择。PD-L1/VEGF-A双抗与化疗联合治疗EGFR TKI进展的NSCLC患者显示出一定的抗肿瘤活性。TROP2 ADC（Dato-DXd和戈沙妥珠单抗）的III期研究均未达到OS终点，未来亟需疗效预测生物标志物，进一步筛选获益人群。
北京协和医院呼吸与危重症医学科主任医师北京协和医科大学教授、博士研究生导师、知名教授兼任中国肺癌联盟成员北京分联盟副主席中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会主委北京医学奖励基金会脑转移专委会副主任委员CACA肿瘤微环境专委会常务委员中华医学会肺癌学组成员中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会常委委员中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常务委员《Interdisciplinary Sciences: Computational Life Sciences》副主编等科研成果介绍：30多年一直致力于呼吸系统疾病，特别是肺癌的临床、科研和教学工作，积累了丰富的临床经验。参加了60余项国内外临床新药的研发工作，发表研究论文100余篇，其中SCI论文40余篇
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