根据国际癌症研究机构发布的全球肿瘤数据显示，乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在中国，乳腺癌同样是女性恶性肿瘤发病率之首，2020年新发病例达42万[1]，对我国公共卫生系统造成重大挑战。总体来看，早期乳腺癌的预后较好，5 年生存率可达 83.2%，而一旦复发、转移发展至晚期，则预后较差。研究显示，晚期乳腺癌5年生存率仅20%[2]。
对于转移性乳腺癌而言，骨转移最为常见，占比高达60%~80%，其次为肺 (57%~77%)、肝 (5%~12%) 和脑 (10%~30%)。并且 25%~40%的转移性乳腺癌患者中骨是第一转移部位 [3~5]。骨转移引起的病理性骨折等骨相关事件（SREs）会极大地影响晚期乳腺癌患者生存质量及预后，同时在经济上为患者带来额外的负担。随着更多循证学证据的涌现与治疗理念的进步，近年来，对乳腺癌骨健康进行“全周期”管理的观点逐渐占据主导地位。2024年乳腺癌领域相继发布的两部重磅指南均先后强调了这一管理理念。然而，基于药物可及性等各种因素，距离新兴理念落地临床还有较长一段路要走。对于晚期已发生骨转移的乳腺癌患者，加强对SREs的预防等晚期护“骨”治疗针对仍是临床需重点关注的内容。
新兴指南落地，乳腺癌骨转移防治相关管理关注度再创新高
2024年，我国相继发表了两部指南，更新了对于乳腺癌患者骨健康的规范管理。其中包括《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）》（简称“CACA指南”）[6]以及《乳腺癌骨健康全周期管理规范》[7]。
图1 新近指南发布，更新乳腺癌骨健康管理相关内容
《乳腺癌骨健康全周期管理规范》[7]首次提出——骨健康的管理贯穿乳腺癌患者病程的全周期。从早期乳腺癌患者术后辅助治疗预防骨转移，到防治骨丢失，再到晚期患者骨转移的治疗，指南都给予了详细的规范的管理原则，着重强调了全周期管理的理念。当然，在骨健康管理的过程中，除了需要根据患者的具体病情制定恰当的治疗策略外，还需注意处理好药物的不良反应，以确保治疗顺利进行。因此，指南也对骨改良药物长期使用的药物副作用的管理措施进行了描述。
对于晚期骨转移乳腺癌的管理，指南[7]提出针对乳腺癌骨转移患者，建议采取多学科共同协作(MDT)的模式，在肿瘤内科、放疗科、骨科、整形外科医生等多学科专家的指导下，为患者制定合理、个体化的治疗方案，以实现治疗目标。晚期乳腺癌骨转移治疗目标包括预防或延迟SREs的发生、缓解疼痛、恢复功能、控制肿瘤进展、提高生存质量，以及延长患者的生存时间多个维度。对于晚期乳腺癌骨转移治疗，骨改良药物是系统治疗的基础用药, 需贯穿全程。
贯穿乳腺癌骨转移治疗全程，骨改良药物异同盘点
常用骨改良药物作用机制一般包括骨靶向药-RANKL抑制剂地舒单抗与传统小分子化学药物双膦酸盐两种，两者均具有降低 SREs发生风险的作用。其中地舒单抗可通过特异性结合RANKL, 阻断RANKL与RANK结合, 从而抑制破骨细胞前体分化, 促进破骨细胞功能受损和凋亡。而含氮双膦酸盐被破骨细胞内吞到细胞内, 抑制法尼基焦磷酸（FPP）合成酶的合成, 阻断甲羟戊酸途径, 从而损害破骨细胞功能和导致细胞凋亡。且地舒单抗不经过肾脏代谢，因此无肾毒性，肾功能不全患者使用毋需调整剂量。而双膦酸盐类药物无论是伊班膦酸还是唑来膦酸，对于中重度肾功能不全患者一般均需调整剂量，或谨慎使用。根据多中心，随机，双盲双模拟，阳性对照，III期临床试验136例研究结果，在延缓或预防乳腺癌骨转移患者SREs方面的效果上，相较唑来膦酸，地舒单抗治疗乳腺癌骨转移可显著延长首次SREs时间，降低首次发生SREs风险18%，并将SREs再发风险降低23%[8]；且地舒单抗耐受性良好，皮下注射方便，无需肾功能监测。
此外，对于晚期肿瘤患者，疼痛是骨转移最常见的症状之一，且骨转移相关疼痛会为患者的精神和身体带来明显负担。而患者不伴中度或重度疼痛的时间与生活质量的改善息息相关。因此，如前文指南所述，尽可能长时间地避免和延迟剧烈疼痛的发作同样是治疗肿瘤骨转移患者的重要目标。然而，大多数骨改良药物的随机试验主要关注延迟或预防SREs，例如病理性骨折、骨手术/放疗或脊髓压迫。在这些研究中，疼痛往往不被视为SREs，因此对于骨改良药物避免和延迟剧烈疼痛的发作的效果很少得到正确的评估。
对于此，一项在2046名乳腺癌和骨转移患者中开展的随机、双盲III期临床试验对地舒单抗与唑来膦酸在预防骨骼相关事件方面的效果进行了比较，并评估了预防疼痛、减少疼痛对日常生活活动的干扰以及需要强效阿片类止痛药的患者比例[9]。该研究发现，地舒单抗组与唑来膦酸组对比，中重度疼痛出现时间显著推迟3.9个月(P=0.0024)。且地舒单抗组中更少的患者从无需或只需弱镇痛发展为需要强镇痛。
2024年新近发表的一项中国研究进一步佐证了地舒单抗所带来的优良获益。该研究[10]纳入了2020年12月至2022年12月收治的乳腺癌骨转移女性患者60例，将其随机分为地舒单抗组和唑来膦酸组，各30例。两组在常规治疗基础上分别加用地舒单抗和唑来膦酸，观察比较治疗6个周期后两种药物的疗效，对比治疗前后两组患者的骨密度变化情况及疼痛程度[数字评分量表(NRS)]、生活质量[乳腺癌生活质量测定量表(QLQ-BR23)]，并统计发生的不良反应。结果发现，治疗6个周期后，地舒单抗组的疗效较唑来膦酸组更佳；两组骨密度检测水平较治疗前均明显提高(P<0.05)，地舒单抗组的骨密度水平与唑来膦酸组无统计学差异(P>0.05)；两组疼痛程度NRS评分较治疗前均明显降低(P<0.05)，地舒单抗组的NRS评分低于唑来膦酸组(P<0.05)；两组生活质量QLQ-BR23各项评分较治疗前均明显降低(P<0.05)，地舒单抗组各项评分与唑来膦酸组低无统计学差异(P>0.05)；治疗期间，地舒单抗组不良反应发生率较唑来膦酸组更低。总体来看，两种骨改良药物均能提升骨密度并改善患者生活质量，但该研究显示，地舒单抗更能有效缓解疼痛且安全性更高[10]。
小结
2016年10月25日，中共中央国务院印发《“健康中国2030”规划纲要》（简称“纲要”），纲要明确提出，要把健康融入所有政策，加快转变健康领域发展方式，全方位、全周期维护和保障人民健康。针对发病率居高不下的乳腺癌，骨骼是其晚期阶段最常见的远处转移部位。骨转移灶形成的软组织包块可对周围重要神经血管形成压迫，导致肢体局部功能丧失，骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等SREs，严重影响患者的自主活动能力及生存质量。对此，临床医生不仅需加强对乳腺癌管理相关指南的深入学习，积极了解新兴管理动向，吸收先进治疗理念，同时在临床上也应在药物可及的情况下将治疗落到实处。总的来说，针对晚期乳腺癌患者，早期诊断和治疗骨转移，降低或延缓 SREs 的发生，对患者的生存和生活质量都具有重要价值。提升晚期乳腺癌骨转移规范化诊疗水平为优化我国乳腺癌管理事业的发展意义非凡。期待我国临床医师携手并进，共同引领乳腺癌骨转移迈入规范化管理的全新纪元。
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