2024年9月6日，Journal of Clinical Oncology（IF:42.1）杂志在线发表了一项题为“Imlunestrant, an Oral Selective Estrogen Receptor Degrader, as Monotherapy and in Combination With Targeted Therapy in Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: Phase Ia/Ib EMBER Study”的Ⅰ期临床研究，旨在评估imlunestrant作为单药治疗和联合靶向治疗用于雌激素受体阳性（ER+）晚期乳腺癌（ABC）和子宫内膜样癌的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）、安全性、药代动力学和疗效。研究结果[1]发现imlunestrant具有可控的安全性，在ER+/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）ABC中具有初步的抗肿瘤活性。
Imlunestrant领航：探索口服SERD在ER+/HER2- ABC治疗中的单药和联合靶向治疗潜力—一项Ⅰa/Ⅰb期EMBER研究
Imlunestrant是一种新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），旨在提供持续的ER靶向抑制，包括在ESR1突变的乳腺癌中。这项Ⅰ期a/b试验确定了imlunestrant作为单药治疗和联合靶向治疗用于ER+ ABC和子宫内膜样癌的RP2D、安全性、药代动力学和疗效。该研究重点报告了ER+/HER2- ABC的相关结果。
该研究采用i3+3剂量递增设计，随后进行imlunestrant单药或联合阿贝西利（±芳香化酶抑制剂[AI]）、依维莫司或阿培利司的剂量扩展。Imlunestrant以口服每日一次的方式给予，并根据相关标签与联合药物同时给药。
共有262例ER+/HER2- ABC患者接受治疗（Ⅰa期，n=74；Ⅰb期，n=188）。在接受imlunestrant单药治疗的114例患者中，未发生剂量限制性毒性或停药情况。在RP2D（每日400mg）下，51例患者发生了1-2级恶心（39.2%）、疲劳（39.2%）和腹泻（29.4%）。在RP2D的患者中，既往接受过环依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i；92.2%）、氟维司群（41.2%）和化疗（29.4%）治疗的ABC患者，其中位无进展生存期（PFS）为7.2个月（95% CI，3.7-8.3）。在接受imlunestrant+阿贝西利（n=42）和imlunestrant+阿贝西利+AI（n=43）治疗的患者中，大多数（69.4%）对ABC的治疗是初治；所有患者既往均未接受过CDK4/6i治疗。接受imlunestrant+依维莫司（n=42）/阿培利司（n=21）治疗的患者既往接受过CDK4/6i（100%）、氟维司群（34.9%）和化疗（17.5%）治疗。未观察到新的安全信号或与联合药物的相互作用。imlunestrant+阿贝西利的中位PFS为19.2个月（95% CI，13.8-不可及），而imlunestrant+阿贝西利+AI的中位PFS未达到。imlunestrant+依维莫司/阿培利司的中位PFS分别为15.9个月（95% CI，11.3-19.1）和9.2个月（95% CI，3.7-11.1）。无论ESR1突变状态如何，均显示出抗肿瘤活性。
Imlunestrant作为单药治疗或联合靶向治疗，在ER+/HER2- ABC中具有可控的安全性，并显示出初步的抗肿瘤活性。
讨论：基于氟维司群局限性的不断优化策略
在一项随机、双盲、Ⅲ期临床FALCON试验中，比较了氟维司群500mg与阿那曲唑1mg在治疗HR+ ABC中的疗效。这项研究帮助确定了氟维司群在治疗ABC中的有效剂量，以及氟维司群卓越的疗效，与第三代AI相比，氟维司群是既往未接受过内分泌治疗（ET）的HR+局部晚期或转移性乳腺癌患者的首选治疗选择，第三代AI是这些患者一线治疗的标准治疗[2]。然而，在过去的研究中，研究者们发现氟维司群具有一些药理学上的缺点，会对患者的体验和疗效产生负面影响。其溶解性差，不能口服吸收，必须通过肌肉注射给药以及在确定最佳剂量方面也存在困难[3]，这些问题在肥胖患者中尤为显著[4]。
基于这些问题，研究者们一直在致力于口服SERD的开发。在一项研究中，研究者们进行了imlunestrant（LY3484356）的首次人体Ⅰa/Ⅰb期临床试验。Imlunestrant是一种新一代的口服SERD，具有穿透血脑屏障的能力，并且表现出纯拮抗ER的特性，这使得它能够持续抑制依赖ER的基因转录和细胞生长。在临床前研究中，imlunestrant显示出了有利的药代动力学特性，无论是在ESR1突变型还是野生型肿瘤模型中，都显示出了良好的疗效。此外，当imlunestrant联合靶向治疗时，观察到了疗效的增强。这使得imlunestrant在临床研究中具有潜在的治疗优势[5]。
在最近的研究中发现，大部分患者都曾接受过CDK4/6抑制剂的治疗，约一半的患者之前接受过氟维司群治疗。对于这两种治疗，临床获益率分别为53.2%和61.9%。尽管跨试验比较存在局限性，但在推荐的RP2D下，imlunestrant的疗效与氟维司群（Ⅲ期试验中位PFS为1.9个月）和elacestrant（Ⅰ期试验中位PFS为4.5个月，Ⅲ期试验中临床获益率[CBR]为18.4%，中位PFS为2.8个月[6]）的近期试验结果相比具有一定优势[7]。此外，imlunestrant的疗效与其他正在开发的口服SERD相当，如giredestrant（Ⅱ期试验中位PFS为5.6个月）[8]和camizestrant（Ⅱ期试验中位PFS为7.2个月）[9]。
这项研究初步证实了imlunestrant（每日口服400mg）作为单药或联合靶向治疗在治疗ER+/HER2- ABC中的潜力，显示出可控的安全性和初步的抗肿瘤活性，但受限于较短的随访时间和小样本量，长期疗效和安全性仍需进一步研究。Imlunestrant的药代动力学特征令人鼓舞，显示出高于氟维司群的稳态暴露水平[1]。支持imlunestrant作为氟维司群的口服替代治疗的选择，并为其在Ⅲ期临床试验中作为新的治疗策略的进一步研究提供了依据。
1.Jhaveri KL, Lim E, Jeselsohn R, et al. Imlunestrant, an Oral Selective Estrogen Receptor Degrader, as Monotherapy and in Combination With Targeted Therapy in Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Phase Ia/Ib EMBER Study. J Clin Oncol. Published online September 6, 2024. doi:10.1200/JCO.23.02733
2.Robertson JFR, Bondarenko IM, Trishkina E, et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10063):2997-3005. doi:10.1016/S0140-6736(16)32389-3
3.Robertson JF, Erikstein B, Osborne KC, et al. Pharmacokinetic profile of intramuscular fulvestrant in advanced breast cancer. Clin Pharmacokinet. 2004;43(8):529-538. doi:10.2165/00003088-200443080-00003
4.Wang L, Sharma A. The Quest for Orally Available Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs). ChemMedChem. 2020;15(22):2072-2097. doi:10.1002/cmdc.202000473
5.Liu M, Wang SJ, Ji Y. The i3+3 design for phase I clinical trials. J Biopharm Stat. 2020;30(2):294-304. doi:10.1080/10543406.2019.1636811
6.Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial [published correction appears in J Clin Oncol. 2023 Aug 10;41(23):3962. doi: 10.1200/JCO.23.01239]. J Clin Oncol. 2022;40(28):3246-3256. doi:10.1200/JCO.22.00338
7.Bardia A, Kaklamani V, Wilks S, et al. Phase I Study of Elacestrant (RAD1901), a Novel Selective Estrogen Receptor Degrader, in ER-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2021;39(12):1360-1370. doi:10.1200/JCO.20.02272
8.Martín M, Lim E, Chavez-MacGregor M, et al. Giredestrant for Estrogen Receptor-Positive, HER2-Negative, Previously Treated Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized, Phase II acelERA Breast Cancer Study. J Clin Oncol. 2024;42(18):2149-2160. doi:10.1200/JCO.23.01500
9.Oliveira M, Pominchuck D, Nowecki Z, et al: Abstract GS3-02: GS3-02 camizestrant, a next generation oral SERD vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose phase 2 SERENA-2 trial. Cancer Res 83, 2023 (suppl 5; abstr GS3-02)
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