引言：MET 酪氨酸激酶结构域（TKD）突变是一种罕见的MET基因突变类型，也可导致MET下游通路活化。然而，原发性MET TKD突变在NSCLC中的作用仍不清楚。为此，有研究者基于超10万例NSCLC患者数据，探索了NSCLC中具有致癌潜力的原发性MET TKD突变，并评估其治疗意义，相关结果已在2023年WCLC大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。
背景
MET TKD突变是一种罕见的MET基因突变类型，据报道其非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率不到1%。MET通路的异常激活可引起肿瘤的发生和发展，MET通路异常的主要形式包括MET 14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达和MET融合等。除了上述导致MET通路异常激活的变异形式外，MET TKD激活突变也可导致MET通路活化。MET TKD的功能激活性点突变已被认为是乳头状肾细胞癌的致癌驱动因素。然而，原发性MET TKD突变在NSCLC中的作用仍不清楚。本研究的目的是鉴定NSCLC中具有致癌潜力的原发性MET TKD突变，并评估其治疗意义。
研究方法
研究者检索了来自两个独立队列的超110000例NSCLC患者的MET TKD突变和综合基因组数据（队列#1包括GENIE、中国泛癌、TCGA、DFCI、MSKCC数据库；队列#2来自基础医学泛癌队列）。根据OncoKB注释，MET TKD突变被分为“致癌-可能致癌”或“未知生物学功能”突变。为了探索原发性MET TKD突变作为NSCLC致癌驱动因素的潜力，研究者进一步关注了根据NCCN指南确定没有任何其他驱动基因突变的NSCLC患者。此外，基于Ba/F3细胞模型，研究者还评估了常见MET TKD突变的致癌潜力及其对MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感性。
结果
队列#1中0.2%（44/23195）的NSCLC患者以及队列#2中0.14%（129/92406）的患者检出“致癌-可能致癌”的MET TKD点突变，但未同时检出MET 14号外显子突变。最常见的MET TKD点突变是H1094、D1228、L1195、Y1230和M1250位点的氨基酸替换（图1A）。队列#1中45%（20/44）和队列#2中60%（78/129）的NSCLC病例检测到的唯一驱动基因突变是MET TKD“致癌-可能致癌突变”。值得注意的是，有两例携带MET TKD突变作为唯一驱动因素的肺腺癌患者参加了一项MET抑制剂相关临床试验，MET抑制剂治疗后肿瘤显著缩小。临床前模型表明，除了一些目前“生物学功能未知”的突变外，MET TKD“致癌-可能致癌”突变中的大多数突变类型都具有使得Ba/F3细胞恶性转化的潜力。此外，携带MET TKD突变的Ba/F3细胞对MET TKI表现出不同的敏感性（图1B）。
结论
MET TKD激活突变是部分NSCLC患者亚群中的唯一致癌驱动因素，并且或可作为MET TKI的治疗靶点。
本文主要参考S. Nakazawa, F. Pecci, B. Ricciuti, et al. OA19.05 Activating MET Tyrosine Kinase Domain Mutations as de Novo Oncogenic Drivers in Non-small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11, Supplement): S88-S89.
CN-145101
声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro
