【肺长TALK】王季颖&冯威教授：全程管理，更长生存-多学科双重视角剖析洛拉替尼CNS AE管理策略

王季颖教授：为大家分享一例50岁的女性患者病例。该患者于2010年接受了右肺黏液腺癌切除手术，术后诊断为Ib期，按照诊疗规范接受了4次辅助化疗。2014年患者新发左肺下叶结节，经手术切除病理诊断仍然提示为黏液腺癌，再次接受了4次辅助化疗。2017年患者出现双肺多发转移灶，基因检测结果提示为ALK融合阳性，于是患者开始接受一代ALK-TKI克唑替尼口服治疗，至2019年8月疾病进展，更换为二代ALK-TKI阿来替尼。
 
使用阿来替尼至2024年3月，患者出现明显头晕症状，经复查诊断为肺部病灶进展，并且出现了多发颅内转移，伴有严重颅内水肿。给予对症支持后，于2024年3月开始给予三代ALK-TKI洛拉替尼的治疗。洛拉替尼的疗效非常好，患者自述在用药第二天头晕症状便明显缓解，可以下地走路，患者对此也非常开心。然而，当晚患者开始出现失眠的症状，由于用药前我们对患者及家属进行了充分的沟通与告知，患者家属非常敏锐地察觉到可能并不是单纯的失眠，于是推荐到复旦大学附属肿瘤医院心理科冯威教授处就诊，经过冯威教授的专业诊断，评估为洛拉替尼导致的CNS AE，给予奥氮平治疗。患者在接受治疗后CNS AE得到明显控制。目前患者仍然在持续使用洛拉替尼，颅内病灶得到了非常好的缓解，缩小超过50%，两肺转移结节同样得到了非常好的缓解。在冯威教授的帮助下，CNS AE彻底好转，未再发生CNS AE。
 
该患者诊疗经过提示，ALK融合患者容易发生脑转移，该患者历经一代、二代ALK-TKI治疗，仍然出现颅内病灶进展，提示需重视颅内进展的监测。而针对颅内病灶的治疗，三代ALK-TKI洛拉替尼可以起到非常好的疗效，本例患者在洛拉替尼的治疗下，颅内病灶得到了很好的控制。治疗中，我们非常重视CNS AE的管理，事先与患者家属进行了良好的沟通，避免了家属惊慌失措，及时就诊于心理科，在冯威教授正确的诊断和治疗下，最终CNS AE顺利得到了控制。该患者不仅得到了非常好的疗效表现，同时也将不良反应的影响降到了最低，取得了非常好的治疗效果。
 
冯威教授：患者在使用洛拉替尼后不久便出现了一些CNS AE，主要表现为夜间兴奋、难以入眠，患者自述会在墙上看到奇怪的图案，感觉非常害怕，有时会伴随无法察觉的自言自语，影响到了患者的日常生活。
 
患者出现症状后，迅速转诊至心理科由我接诊，我们对患者进行了相关的心理评估，并进行了进一步的沟通，考虑患者的症状为精神科典型的幻觉妄想症状，这是一种洛拉替尼使用后的继发症状，而非患者既往存在的精神疾病。经过讨论，我们给予患者抗精神疾病类药物进行对症支持，使用奥氮平2.5mg，最初患者的症状有所改善，但程度并不明显，于是我们进一步提高剂量至5mg，之后患者的精神症状明显好转，大约干预一周后恢复如常，于是我们对奥氮平逐渐减量直至停药，随后观察了两周，患者表现平稳，未再发生CNS AE，于是重新转至肿瘤内科进行治疗。后来的长期随访中，患者也未发生类似的CNS AE。
 
该病例诊疗经过中可看出，当使用洛拉替尼出现CNS AE时，无需过度担心、紧张，我们需要首先鉴别诊断是否为既往精神疾病的复发，如果确认为使用洛拉替尼导致的CNS AE，则需尽早进行转诊，由精神心理科专业团队进行评估、干预。我们会采取对症干预措施，最小化CNS AE对患者的影响，从而达到更好的抗肿瘤效果。

王季颖教授：为了对不良反应进行规范化管理，首先需要在认识上走出误区。一些医务人员、患者、家属，可能因为担心药物的不良反应而拒绝使用创新药物，例如洛拉替尼的CNS AE。这种心态出于对创新药物的恐惧，但可能导致患者无法得到最好的治疗。要走出这样的认识误区，需要医务人员积极跨学科学习创新药物的相关知识，了解包括CNS AE在内的特殊不良反应的发生机制、诊断和干预措施。以本病例为例，我们也是基于对CNS AE的充分了解，才能与患者事先进行完善的沟通，以最快的时间进行诊断，给予了正确的干预。
 
对于患者和家属同样如此，医务人员需要给予充足的患教，使患者和家属在治疗、康复过程中，及时发现问题并与医务人员进行沟通，在长期的管理中与医务人员进行配合。
 
医务人员不断学习，患者和家属积极沟通，二者间需要构建起交流的桥梁，医患携手合作，才能在长期治疗中管理好不良反应。
 
冯威教授：使用洛拉替尼的患者可能出现情绪、认知、言语类不良反应，因此在治疗前，我们便需要针对这几个维度对患者进行基线评估，包括使用各类量表等。我们还需要在基线时通过影像学手段检测脑转移情况，并保持定期随访。
 
患者在治疗中产生的特殊不良反应可能由于治疗手段如药物、放疗等引起，但也可能由于脑转移或社会心理因素等产生，因此需要做好鉴别诊断。如果患者既往存在精神疾病病史，则应评估其症状是否由既往精神疾病导致，根据用药间隔、发病频次等因素判断药物与症状间的相关性。如果发现确实由药物所导致，应与患者及家属及时沟通以减轻其心理负担，告知其这些不良反应是一过性反应，可以通过对症支持进行干预。我们也会使用相关药物进行干预，建议尽量选择药物相互作用少的药物，例如对于使用洛拉替尼的患者，便需要避免使用经过CYP3A4/5代谢的阿普唑仑、咪达唑仑、喹硫平、齐拉西酮等药物，谨慎使用安定（地西泮）、氯硝西泮、利培酮、氯氮平等。
 
精神心理科药物通常需要1~2周的时间起效，期间对于患者的精神类症状，也需要进行对症支持，例如对于焦虑、抑郁情绪，可联合苯二氮䓬类、抗抑郁药物或心理支持治疗等，同时考虑动态调整洛拉替尼的剂量，部分患者可以适当减量，在症状控制后再逐渐恢复剂量。
 
总之，在临床实践中，多学科的通力合作非常重要，在肿瘤内科的用药剂量调整与精神心理科的对症处理下，大部分患者的CNS AE都可以得到有效管理。

王季颖教授：今年ESMO大会中报告了CROWN研究亚洲亚组的5年随访数据，该结果非常惊艳，亚洲患者中，洛拉替尼组患者经5年随访，无进展生存（PFS）率可以达到63%，该结果与意向治疗人群（ITT）保持一致，提示了亚洲人群也可以从洛拉替尼的治疗中得到非常好的疗效。同时，亚洲组患者的颅内疗效数据也非常优异。对于晚期肺癌患者而言，评估靶向药物的优劣，脑转移疗效是一个非常重要的因素。而洛拉替尼即使对于基线无脑转移的患者，也可以起到非常好的阻遏作用，彰显了其作为第三代ALK-TKI，对于颅内病灶的优异控制、阻遏作用。
 
其次值得关注的则是PFS2数据。靶向药物的使用涉及到排兵布阵，如果患者一线使用洛拉替尼耐药后，仍然可通过其他治疗手段的序贯达到很好的获益，那么将进一步巩固洛拉替尼的一线治疗优选地位。2024 WCLC大会上报告的结果显示，“3+X”序贯治疗的5年PFS2率高达67%，表明一线使用洛拉替尼停药后不仅有药可用，且序贯治疗效果同样可观，再度为洛拉替尼的一线应用提供了坚实的数据支持。患者的长期治疗如同一场接力赛跑，PFS2结果提示，洛拉替尼跑第一棒后，接棒选手仍然可以达到非常好的疗效，提示了“3+X”模式的可行。
 
最后则是安全性问题，经过5年随访，研究中未报告新的安全性问题，提示随着使用时间的延长，并未出现累积的新的不良反应。此前我们关注的不良反应如CNS AE、高脂血症、体重增加、水肿等，经过医患高度重视和合力管理，也可以得到很好的控制。期待未来我们可以进一步将不良反应的影响降至最低，在为患者带来更好的长生存获益时，也能保障患者的高生活质量。我相信这样可以为ALK阳性的晚期NSCLC患者带来更好的治疗效果。