贝利尤单抗是一种靶向B细胞活化因子（BAFF）的单克隆抗体，被广泛用于治疗活动性系统性红斑狼疮（SLE），可在6至12个月内降低SLE活动并减少器官损伤。然而，其在分子水平上的作用机制以及预测早期临床响应的能力尚不清楚。本研究旨在深入探讨贝利尤单抗对SLE的分子作用机制，特别是通过基因转录组的动态变化分析，以理解其在调节先天和适应性免疫方面的具体作用，并建立能预测治疗响应的分子标志。
本研究从两家医院的专科诊所招募了71名SLE患者，分别在治疗前及使用贝利尤单抗治疗6个月后采集血样，并对其进行RNA测序分析。最终获得了45对完整的样本用于纵向分析。研究通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）来揭示基因模块和性状的关联，并评估SLE“易感性”和“严重性”基因特征的逆转情况。同时，利用机器学习技术，从基线基因表达数据中构建预测治疗响应的基因模型。以LLDAS（低疾病活动状态）和SRI-4（SLE应答指数）为主要临床指标，评估患者的响应情况。
贝利尤单抗治疗6个月后，共检测到1121个显著差异表达基因（DEGs），与B细胞、I型和II型干扰素、IL-6/STAT3信号和中性粒细胞活化相关的通路下调（p<0.05）。在达到LLDAS的患者中，SLE“易感性”特征显著减少（p=0.02），显示出更为明显的疾病改善效果。非LLDAS响应者中，细胞周期、PI3K/Akt/mTOR和TGF-beta信号通路的异常活跃与对治疗的不良响应显著相关。此外，使用神经网络模型预测治疗响应，筛选出的50个基因（如CCL4L2、CARD10、MMP15和KLRC2）能够在测试集中达到84%的特异性。对基线转录组分析显示，响应者在治疗前表现出中性粒细胞去颗粒化、I型干扰素信号和细胞因子产生相关基因的显著富集，提示这些基因可用于预测治疗效果。
研究设计与主要研究结果
本研究揭示了贝利尤单抗通过调节先天和适应性免疫途径对SLE的分子调控机制，支持其减轻疾病活动及预防复发的疗效。预测模型显示，基线的分子标志可有效区分治疗响应状态，为未来的个体化治疗提供了潜在的参考。同时，细胞周期和代谢通路的异常可能是导致治疗不佳响应的关键因素。
原始出处：
Molecular basis for the disease-modifying effects of belimumab in systemic lupus erythematosus and molecular predictors of early response: blood transcriptome analysis implicates the innate immunity and DNA damage response pathways
Annals of the Rheumatic Diseases Published Online First: 07 November 2024. doi: 10.1136/ard-2024-226051
