FoxO1缺失增强系统性红斑狼疮中B细胞异常激活的作用机制及其治疗潜力

文摘 2024-11-09 20:00 上海

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，其中髓系抑制性细胞（MDSCs）通过支持浆细胞的存活在疾病进展中起关键作用。研究发现，单核髓系抑制性细胞（M-MDSCs）中的叉头盒蛋白O1（FoxO1）表达水平与SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分呈负相关，提示FoxO1可能在调节M-MDSCs功能和控制SLE进展方面具有重要作用。本研究旨在验证FoxO1缺失是否通过增强B细胞异常功能加剧SLE病情，并探讨这一机制的潜在治疗价值。

首先，利用GEO数据库和临床样本对SLE患者和SLE模型小鼠中M-MDSCs的FoxO1表达及其临床意义进行验证。通过Cre-LoxP技术构建FoxO1缺失的髓系特异性敲除小鼠（mFoxO1-/-），在小鼠SLE易感模型中观察其对B细胞功能的影响。通过整合ChIP-seq和转录组分析、荧光素酶报告基因实验及ChIP-qPCR，评估FoxO1在转录调控中的作用。使用甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）、RNA测序和CRISPR-dCas9技术分析FoxO1的m6A修饰情况。体外B细胞共培养实验、Capmatinib胃内灌胃、m6A调控的MDSCs移植以及SLE患者样本验证，用以探讨FoxO1在M-MDSCs失调中对B细胞的调节作用。

研究结果表明，FoxO1在SLE患者和狼疮小鼠的M-MDSCs中表达降低，而FoxO1缺失的髓系特异性敲除小鼠（mFoxO1-/-）表现出更显著的B细胞功能异常。机制上，FoxO1通过与启动子区结合抑制Met基因的转录。FoxO1缺失的M-MDSCs会阻断Met/COX2/PGE2分泌通路，导致B细胞增殖和过度活化。此外，Met拮抗剂Capmatinib有效缓解了狼疮的加重过程。研究还发现，ALKBH5通过在FoxO1 mRNA的CDS和3'-UTR区域催化m6A修饰，调控FoxO1的表达水平。通过在M-MDSCs中过表达ALKBH5提高FoxO1水平，可以有效改善狼疮的进展。最后，在未经治疗的SLE患者样本中证实了这些相关性。

研究设计与主要研究结果

本研究揭示了M-MDSCs中的FoxO1通过Met/COX2/PGE2通路在B细胞调控中的关键作用，FoxO1缺失会导致B细胞异常增殖和活化，加剧SLE病情。此外，ALKBH5介导的m6A修饰上调FoxO1表达在改善SLE病程中具有显著疗效。这些发现表明，通过调控ALKBH5/FoxO1/Met轴以抑制B细胞的活化，可作为管理SLE的新型治疗策略。

原始出处：

FoxO1 Deficiency in M-MDSCs Exacerbates B Cell Dysfunction in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2024 Nov 4. doi: 10.1002/art.43046. Epub ahead of print. PMID: 39492682.

本文作者：潘华

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg2OTY2MTU2Mw==&mid=2247550469&idx=2&sn=e3606c29242ed336c7140e2da3d5e7d1

梅斯风湿新前沿

风湿新前沿是梅斯医学的子频道，致力于为风湿科提供前沿资讯、研究进展、会议内容、专家采访、临床指南等。

最新文章

痛风不可不知的31个误区！痛风患者请立即停止相信！

抗合成酶综合征的激素减量及分步治疗方案的疗效与安全性

类风湿最怕的4种运动，请你多做！

JAK抑制剂在难治性类风湿性关节炎中的疗效与耐受性

前沿进展 | 强直性脊柱炎的环境和遗传决定因素

COVID-19疫苗会增加炎性关节炎患者疾病复发和不良反应的风险吗？

知识科普 | 类风湿关节炎相关间质性肺病知多少？

大动脉炎非免疫抑制治疗的疗效与安全性

不想终身服药？类风湿患者必须要知道的4个治疗标准！

系统性红斑狼疮患者原发性头痛的流行率以及相关特征分析

《B细胞靶向药物治疗风湿免疫疾病中国专家共识》发布，12条推荐意见速览！

疾病初诊时SLEDAI评分与系统性红斑狼疮患者疾病结局的关联

强直性脊柱炎的 6 大常见并发症，如何预防？

三种常见炎性关节炎患者合并症的流行特征及其风险因素分析

雷公藤是治疗类风湿的“神药”？一文详解雷公藤！

当强直合并骨质疏松，怎样应对临床治疗挑战及长期防控？

痛风患者肾有问题怎么用药？有些治疼痛和降尿酸的药物不能用

贝利尤单护对系统性红斑狼疮患者血液转录组的调控作用及早期疗效预测

因风湿病入院，怎么就确诊为白血病了？

类风湿关节炎患者低剂量糖皮质激素停药策略比较

为什么现在这么多人得痛风？与这6个原因有关！

新型抗CCL17单克隆抗体GSK3858279治疗膝关节骨关节炎疼痛的疗效与安全性

收藏！最新中国医院排行榜来了！

1型自身免疫性胰腺炎的CT监测

如何判断类风湿关节炎是否严重？4 个关键指标来帮忙！

阿达木单抗和英夫利昔单抗治疗贝赫切特综合征粘膜皮肤表现的疗效与安全性

风湿科规范使用羟氯喹，这3点要知道！

氨基葡萄糖对骨关节炎患者是否有预防癌症发生的效果？

带你认识 IgG4 相关性疾病，一个被低估的严重疾病！

同济大学医学院揭示发达国家青少年高尿酸血症流行趋势及其影响因素

天冷就关节疼？如何调理，看完这篇文章就知道了

早期升阶治疗对类风湿关节炎患者难治性风险的影响

SLE有望10年内治愈？除了CAR-T，这些新药也刚刚获批了！

中国学者研究——发达国家青少年高尿酸血症流行趋势及其影响因素分析

SLE自我检查：1分钟计算出狼疮是否活动

关节腔内利多卡因注射能否区分出中枢介导疼痛的炎性关节炎患者？

《2024中国类风湿关节炎诊疗指南》发布，精彩内容抢先看！

FoxO1缺失增强系统性红斑狼疮中B细胞异常激活的作用机制及其治疗潜力

JAMA重磅综述：系统性红斑狼疮诊疗 5 大重点整理！

血清MFAP4水平预测慢性炎症性疾病患者生物治疗反应的潜力

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗VEXAS综合征的临床效果如何？

收藏！10张食物嘌呤表，吃对了不担心尿酸高！

系统性硬化症后期患者间质性肺疾病的发病特征及风险因素

复查时要做哪些化验？速速收藏起来！

重磅！CAR-T治疗红斑狼疮积极临床结果公布，取得突破性成果！

中国学者揭示血清IL-6水平升高与淋巴细胞减少可预测抗MDA5抗体阳性皮肌炎并发RP-ILD患者的预后

近40张PPT轻松掌握危重风湿免疫病合并感染——把握治疗的平衡点

类风湿关节炎患者长期使用糖皮质激素会增加心血管风险吗？

类风湿关节炎一定要忌口，到底什么不能吃呢？存好它！

IL-13抑制是否会增加银屑病和银屑病关节炎的风险？

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉