为提升风湿免疫科医生诊疗水平及对患者骨质疏松等问题的处理能力，齐鲁制药携手北京大学第一医院张卓莉教授、中南大学湘雅二医院李芬教授等风湿免疫领域顶级专家，围绕风湿免疫领域不同专病开展深入探讨，分享前沿热点话题和临床经验，推动领域最新影像学诊断技术和治疗方案，推动患者的早期诊断和综合管理。本期为大家带来“强直性脊柱炎共病骨松临床治疗的难度、挑战和长期防控策略”。
Q1：根据最新流行病学和指南建议，AS诊疗有哪些更新和亮点？
张卓莉教授：强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织，也可累及外周关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直[1]。流行病学显示，AS多见于青壮年男性，全球患病率约为0.08%~0.35%，我国AS患病率约为0.26%，男：女为2~4∶1[1]。AS具有很高的疾病负担。据2024 EULAR 最新研究报道：七成 axSpA（包括 r - axSpA）患者存在高强度疼痛，对工作能力、生活质量有显著影响[2]。
随着对疾病认知的不断更新迭代，AS规范治疗和管理策略也不断进步。国内外指南推荐AS治疗原则包括控制或减轻炎症，缓解疼痛和僵硬，保持良好姿势，防止脊柱或关节变形，必要时矫止畸形关节[1, 3]。针对AS强化治疗（TI），一项对荷兰脊柱关节炎患者的前瞻性、多中心登记研究显示，临床实践中TI的ASDAS临界值过于严格，最佳ASDAS临界值随时间变化范围从2.3到2.8，始终高于2.1[4]。来自一项前瞻性、多中心、52周、开放标签临床试验结果显示，达标治疗可使超过60%的早期axSpA患者获得持续临床缓解[5]。
这些临床试验及登记研究提供了坚实的数据支撑，有力地证实了这些结论，为 AS 的达标治疗提供了重要参考依据，有助于临床医生优化治疗策略，提升患者的治疗效果和生活质量。
Q2：近年来，针对AS治疗的生物制剂和靶向药物有哪些突破？
张卓莉教授：近年来，AS新型治疗药物的发展取得了瞩目的成果，主要体现在生物制剂和JAK抑制剂这两类靶向药物方面。自从引入肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNFi）以来，生物制剂治疗AS领域创新迭起，IL-17抑制剂、IL-23抑制剂相继出现。而JAK抑制剂的成功，再为AS治疗带来创新突破和全新机会。
2021年《强直性脊柱炎长期管理专家共识》建议，当AS患者使用足量NSAIDs治疗≥1个月或持续使用>2个月而病情无法控制时，可以使用TNFi治疗[6]。2022年《强直性脊柱炎诊疗规范》推荐，对NSAIDs治疗后病情仍持续活动的AS患者应考虑使用生物DMARDs[1]。最新2023年《脊柱关节炎靶向药物治疗专家共识》则指出，先后经至少两种NSAIDs治疗效果不佳的axSpA，或经一种DMARDs治疗外周关节病变控制不佳的SpA，或皮肤损害严重的PsA，建议使用靶向药物治疗[7]。托法替布是一种口服的小分子靶向JAK抑制剂，主要作用于JAK1/JAK3配对体，轻度抑制JAK2/TYK2。其可通过直接或间接抑制炎症因子的释放，减少与AS相关的细胞因子的合成，最终达到快速抗炎、缓解临床症状、有效改善患者病情的疗效，以此来达到治疗AS的目的[8]。此外，与普通剂型相比，托法替布缓释片在疗效上与普通片相似，但在多当面显示出优势。例如基于在美国Corrona RA注册数据，对服用缓释剂型患者的一项研究提示：托法替布缓释片在治疗终点上可使临床疾病活动指数（CDAI）改善达到最小临床重要差异。另外，服用托法替布缓释片剂型患者的依从性远高于普通剂型，基于美国MakertScan数据库的一项研究指出：服用缓释片剂型者12个月高依从性比例达80.9%，而普通剂型仅69.9%。这得益于特殊制剂技术使药物缓慢持续释放，能平稳维持血药浓度、减少波动，药效更稳定持久，从而提高便利性和患者的依从性。这些生物制剂和靶向药物的突破，为AS患者提供了更多的治疗选择，有助于更好地控制疾病、改善患者的生活质量。
Q3：针对AS合并OP人群，目前主要有哪些临床挑战和未满足的需求？
李芬教授：骨质疏松症（OP）是一种以骨量低下，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[9]。OP是AS患者常见但未被充分认识的合并症，AS合并OP的风险是健康人群的26.11倍[10]。相关研究显示，AS患者患病10年后的OP患病率接近25%[11]，全病程AS合并OP患病率最高可超过50%[9]。
AS合并OP致残率高，疾病负担沉重。如果AS早期出现骨质疏松症，则可导致椎体骨量的减少，已有研究表明，AS患者股骨颈、髋部、L2、L3和L4的BMD显著降低[12]。AS合并OP，更容易导致椎体发楔形改变、甚至椎体和髋关节骨折、“驼背”畸形发生率增高。髋部骨折后1年内，相关并发症致死亡者达15%~40%，剩余60%存活者致残，需长期依靠护理，对患者的家庭及社会带来了巨大的经济负担[12]。
然而，当前临床对AS合并OP的重视不足。首先，AS合并OP早期症状轻微，易被忽视[13]。其次，DEXA筛查AS合并OP时，由于椎间韧带的钙化，容易出现假阴性[13]。另外，真实世界的调查发现，即使 AS伴OP骨折，也只有不到20%的患者接受了降低骨折风险的治疗[11]。
Q4：针对AS合并OP人群，应该如何优化药物治疗策略？
李芬教授：针对AS合并OP，首先应高度重视合并OP的诊断和评估。对于明确诊断患者，应注意综合管理，分别予以治疗AS为主的药物（TNFi、PTH及其类似物、IL-17阻断剂和JAKi）和治疗OP为主的药物（双磷酸盐类、核因子kappa B配体受体激活剂以及维生素D和钙）。
AS合并OP发生机制涉及免疫紊乱、激素失调和机械应力等多个因素。免疫方面，AS患者因免疫紊乱RANKL的表达水平增强，骨量减少，骨强度下降，骨脆性增加。人体活性最强的RANKL抑制剂——地舒单抗，有效抑制破骨细胞的激活、分化和存活。研究表明，地舒单抗有效增加AS患者骨密度、且不增加疾病活动性[14]。
在AS治疗方面，部分AS治疗药物对预防骨质流失也有效。TNF抑制剂和IL-17抑制剂通过减轻AS的炎症反应，缓解临床症状的同时，也能间接改善骨代谢；2024 EULAR最新研究表明：在关节侵蚀时，JAKi主要通过抑制破骨细胞生成发挥骨保护作用，而在关节周围骨质减少和系统性骨质疏松症中，JAKi则通过抑制破骨细胞生成并促进成骨细胞骨形成发挥骨保护作用[15]。JAK抑制剂（如托法替布）是新批准用于治疗AS的药物，获得国内外权威指南推荐。有研究表明，托法替布可通过抑制关节内 RANKL 表达来作用于破骨细胞介导的骨吸收，并且通过增强人间充质基质细胞 (hMSCs) 的募集，促进成骨分化并降低破骨细胞分化和活性[15]。与此同时，一项托法替布治疗PsA和RA的患者上市后的不良事件安全性监测分析提示：服用托法替布缓释片剂型的总AE及SAE发生数远低于普通片[16]，这也为患者提供了可靠的参考，优化了药物治疗策略。
总结
AS是一种慢性炎症性疾病，对患者的生活质量和工作能力有显著影响。针对AS的治疗，近年来生物制剂和靶向药物取得了显著突破，为AS患者提供了更多的治疗选择。AS患者常合并骨质疏松症，且致残率高，疾病负担沉重，但当前临床对其重视不足。因此，优化药物治疗策略至关重要，包括综合治疗AS和OP，使用适当的药物如地舒单抗和JAK抑制剂等，以改善患者的骨代谢和临床症状。
此外，针对AS合并OP的临床挑战，如早期诊断困难、治疗不足等问题，需要提高临床医生的认识和重视程度，加强患者的筛查和监测，以实现早期诊断和综合管理，从而降低致残率和疾病负担。
（排名不分先后）
张卓莉 教授
北京大学第一医院 风湿免疫科主任
博士生导师 北京大学二级教授
中华医学会风湿病学分会副主任委员兼秘书长
中国医院管理学会风湿免疫专委会副主任委员
中国医师学会风湿免疫专委会影像学组组长
海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫专委会影响学组组长
曾经获得20余项科研资助，获得多个奖项
发表文章400余篇，其中SCI文章170余篇
李芬教授
中南大学湘雅二医院 主任医师
博士研究生导师/博士后合作导师
英国利物浦大学访问学者
中南大学湘雅二医院风湿免疫科主任
湖南省系统性自身免疫病临床医学研究中心主任
中华医学会第11届风湿病学专业委员会全国委员
第1届女医师学会风湿免疫病专委会 常委
第2届海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会常委
第2届海峡会--风湿免疫病学--眼免疫学组副组长
第6届湖南省风湿免疫病专业委员会候任主任委员
参考文献
