衰老是一种细胞过程,其特征是受损或衰老细胞的永久生长停滞。衰老细胞的流行率随着年龄的增长而上升,与身体功能的下降和衰老相关疾病的发病有关。氧化应激、慢性炎症和DNA损伤是衰老表型的显著特征。具体来说,衰老细胞的一个关键特征是炎症介质的分泌,包括各种细胞因子、趋化因子、细胞外基质蛋白和生长因子,统称为衰老相关分泌表型(SASP)。与SASP相关的炎症反应被认为是许多衰老和衰老相关疾病的基础。此外,溶酶体衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)的活性是溶酶体活性的标志,被广泛用于评估衰老。此外,衰老细胞显示周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKis) p16和p21的表达增加,这是衰老真核细胞中细胞周期阻滞的关键调节因子。
银杏叶提取物已广泛用于临床治疗中枢神经系统和心血管疾病。越来越多的证据表明,银杏提取物具有抗炎和抗氧化的特性,对治疗与衰老有关的疾病有效。然而,其抗衰老活性的具体成分仍不清楚。银杏素是一种从银杏叶中分离出来的天然双黄酮,具有多种生物活性。值得注意的是,银杏素对氧化、炎症和DNA损伤具有抑制活性,这些都是导致衰老的主要因素。这些研究都表明银杏素具有显著的抗衰老潜力。最近的一项研究也通过计算筛选确定了银杏苷是一种新型的抗衰老药物,这与预期一致。
预测并证实cGAS-STING通路是银杏苷的“靶标”通路(图源自Advanced Science )
环GMP-AMP合成酶(cGAS) -干扰素基因(STING)信号通路刺激因子是介导DNA免疫应答的主要机制。细胞质中的胞质DNA传感器环cGAS可以识别和结合来自病毒、细菌和自身细胞质的DNA,导致其激活。激活后,cGAS合成第二信使2 ',3 ' -环GMP-AMP (cGAMP),然后结合到STING的配体结合域(LBD)上。这种结合随后激活IRF3和NF-κB,诱导I型干扰素和促炎细胞因子的表达,从而影响机体的宿主防御和炎症反应。然而,有报道称,异常的自身DNA,如TREX1缺乏导致的核酸胞质积累,或STING(如STINGN154S和STINGV155M)的功能获得性突变,会过度激活cGAS-STING信号通路,导致自身免疫性疾病。此外,最近的突破已经确定了cGAS-STING信号通路异常激活在细胞衰老中的关键作用。例如,多种衰老刺激,如氧化应激和炎症,都可以参与cGAS-STING途径。cGAS可以识别衰老细胞中的细胞质染色质片段(CCFs),这是细胞衰老的标志,并触发p16、p21和IL6等衰老标志物的产生,从而促进衰老的诱导。综上所述,cGAS-STING通路在细胞炎症和衰老疾病的发病机制中发挥着重要作用,是一个极具吸引力的药物靶点。
研究发现银杏叶提取物中的双黄酮成分银杏素是一种新型抗衰老剂。利用人工智能模型的预测和随后的生物学评估,研究发现银杏苷与STING蛋白的羧基末端结合,从而抑制体外和体内STING的激活和信号转导。值得注意的是,在衰老小鼠模型中,银杏苷可以缓解衰老表型,抑制异常激活的STING信号通路。这些发现为银杏素和银杏叶提取物治疗衰老和炎症性疾病提供了强有力的理论依据。利用人工智能算法发现银杏苷的治疗靶点,为识别天然产物靶点提供了新的视角和范式,强调了人工智能算法在药物靶点发现中的广阔潜力。
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参考消息:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202407222
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