导读
近年来，我们对慢性自发性荨麻疹（CSU）发病机制的认识有了很大的提高，这使我们对CSU的理解和治疗也有所提高，但许多CSU患者病情仍然控制不佳，生活质量严重受损。据统计，约有40%-50%的CSU患者单用抗组胺药治疗不能获得满意的控制，并且对H-1抗组胺药剂量增加也无反应。基于此，本文对抗组胺药难治性CSU的当前和新兴治疗方法进行整理，以飨读者。
CSU分型
抗组胺药难治性CSU有两种类型：I型自身免疫性CSU，以针对自身抗原的免疫球蛋白E（IgE）抗体为特征; IIb型自身免疫性CSU，以针对IgE或高亲和力IgE受体（FCeRI）的免疫球蛋白G（IgG）自身抗体为特征，两种类型都需要肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活，释放组胺和其他炎症介质（图1）。
图1：CSU的分型和治疗靶点
CSU治疗
1
以免疫球蛋白E为靶点治疗药物
奥马珠单抗
目前，奥马珠单抗是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准的抗组胺药耐药CSU药物，是一种嵌合的人-小鼠重组体，在中国仓鼠卵巢细胞系中产生的抗体，与IgE、肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的FCeRI结合的结构域结合。
Ligelizumab
Ligelizumab是一种高亲和力的单克隆抗IgE抗体，其作用机制类似奥马珠单抗，与奥马珠单抗相比，它对IgE受体的亲和力是奥马珠单抗的40-50倍，在抗组胺药耐药的CSU患者中显示出有效性和安全性。
2
以2型炎症为靶点的治疗药物
CSU的发病机制是许多效应细胞之间相互作用的结果。已知Th2细胞刺激IgE、肥大细胞介导的和嗜酸性粒细胞介导的反应。Th2型活化依赖于细胞因子白细胞介素（IL)-4，其激活转录因子信号转导子、转录激活子6（STAT6）和GATA结合蛋白3（GATA3），导致Th2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13的表达。此外，受损的上皮细胞可产生上游alarmin，如IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），它们可以通过增强IL-4介导途径以及激活2型先天淋巴细胞来诱导Th 2炎症（图2）。
图2：Th2细胞的发育
而IL-5是嗜酸性粒细胞的活化剂，IL-4和IL-13具有更多样化的功能，包括刺激特异性IgE抗体产生，可以与肥大细胞上的高亲和力IgE受体（FcER 1a）结合，这可以导致肥大细胞活化和生物活性介质的释放（图3）。
图3：Th2细胞的功能
抗IL-4/IL-13受体抗体
Dupilumab（度普利尤单抗）是一种靶向IL-4 Ra的全人源单克隆抗体（mAb），可抑制IL-4和IL-13，已在多种涉及Th 2型炎症的疾病中显示出疗效。
度普利尤单抗有许多正在CSU和CIndU患者中进行的研究，LIBERTY-CSU研究结果显示研究A中度普利尤单抗在改善UAS7和ISS7方面优于安慰剂
抗IL-5受体抗体
Benralizumab是一种抗IL-5受体α单抗，最初在12例CSU患者的开放标签研究中进行了研究，并与UAS7评分的统计学显著降低相关。在此基础上ARROYO试验进行，该研究对第二代H-1抗组胺药治疗24周无效的CSU患者进行进一步研究。尽管血嗜酸性粒细胞几乎完全耗尽，但在第12周贝那利珠单抗和安慰剂组的ISS7或UAS7没有统计学显著变化。
抗TSLP抗体
Alarmins是一种上游细胞因子，最值得注意的是IL-25、IL-33和TSLP，它在CSU患者的病变皮肤的真皮中会增加。最近有研究显示，与对照组相比，发现CSU患者中alarmins水平升高与UAS7升高和皮肤病生活质量指数降低更密切相关。
随着最近FDA批准抗TSLP mAb（tezepelumab）作为严重的、不受控制的哮喘的辅助疗法，Alarmin已经成为其他2型疾病（包括CSU）有希望的治疗靶点。
3
唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素
抗Siglec-8单克隆抗体
Siglec-8是一种选择性表达在肥大细胞和嗜酸性粒细胞上的抑制性受体，并且表达在嗜碱性粒细胞上的程度较小。抗体与Siglec-8结合抑制了肥大细胞活化和诱导嗜酸性粒细胞凋亡。一项在H-1抗组胺药难治性CSU患者和CIndU患者中进行的抗Siglec-8 mAb lirentelimab的临床试验，证明荨麻疹控制（UCT）随时间推移而改善。
抗Siglec-6单克隆抗体
Siglec-6（CD 327）是人肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的不同调节的表面抗原。在健康个体和慢性髓性白血病患者中，他们嗜碱性粒细胞上的IL-3以及组织肥大细胞上的干细胞因子都可以诱导这种作用。有趣的是，IgE依赖性活化导致肥大细胞中Siglec-6上调，但在嗜碱性粒细胞中下调，表明对IgE受体交联的独特细胞特异性应答。
4
针对肥大细胞的新型疗法
根据CSU的研究，至少50%的患者在接受许可剂量的奥马珠单抗治疗至少6个月后仍有症状。研究者通过探索发现了临床研究的新领域包括蛋白激酶布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂，以及MRGPRX 2和c-kit酪氨酸激酶受体的拮抗剂，他们都是在肥大细胞表面表达（图4）。
图4：CSU的生物制剂和新靶点
BTK抑制剂
BTK是肝细胞癌（TEC）激酶家族的蛋白酪氨酸激酶，在适应性和先天性免疫系统的特定细胞中表达，包括B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞等。BTK通过肥大细胞和嗜碱性粒细胞中IgE介导和IgG介导的信号传导以及自身反应性B细胞的发育，在CSU的免疫介导的发病机制中发挥作用。
BTK抑制剂已显示对I型和IIb型CSU都有效。BTK抑制剂在既往接受或未接受奥马珠单抗治疗的CSU受试者中显示出疗效，并显示出作为有效且耐受性良好的口服药物治疗抗组胺药耐药CSU的前景。
MRGPRX 2小分子拮抗剂
肥大细胞G蛋白偶联受体是一个由7个跨膜结构域受体组成的家族MRGPRX2，也称为MRGX2，已显示介导肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的IgE非依赖性活化。
血清MRGPRX 2水平已被评估为严重CSU的潜在标志物。研究显示重度CSU患者血清MRGPRX 2水平显著高于健康对照组和非重度CSU患者，尽管健康受试者和非重度CSU患者之间无显著差异。
目前一项II期双盲随机对照试验正在对一种口服、高选择性、每日一次的MRGPRX 2小分子拮抗剂（称为“EP 262”）进行研究，用于治疗抗组胺难治性CSU患者，预计主要完成日期为2024年10月
C-kit抑制剂
Barzolvolimab（CDX-0159）是一种抑制SCF激活KIT的人源化抗体，最近在抗组胺药难治性冷诱导荨麻疹或症状性皮肤病患者的1b期临床研究中进行了评估。Barzolvolimab耐受性良好，可持久消除皮肤肥大细胞、循环类胰蛋白酶和UCT改善。
Briquilimab是一种未缀合的、无糖基化的抗c-Kit抗体，目前也有研究正在进行，其中第I期是开放标签，第II/III期是随机、双盲和安慰剂对照试验。
总结
生物制剂在涉及Th 2炎症的过敏性/免疫性疾病的管理中发挥重要的作用。尽管奥马珠单抗实现了许多抗组胺药耐药CSU患者管理目标，包括I型和IIb型患者，但未满足的需求仍然存在。许多新兴的药物，包括影响IL-4/IL-13、肥大细胞活化和抑制受体、肥大细胞存活和alarmins的药物，在临床试验中显示出前景。在不久的将来，用于治疗抗组胺药耐药CSU的生物制剂的前景将扩大，这将会使更多的患者实现CSU和CIndU的管理目标。
参考文献：
Bernstein JS, Bernstein JA, Lang DM. Chronic Spontaneous Urticaria: Current and Emerging Biologic Agents. Immunol Allergy Clin North Am. 2024 Nov;44(4):595-613.
