多发性骨髓瘤（MM）是一种由克隆浆细胞异常增殖引发的恶性肿瘤，其发病群体主要为老年人群，目前尚无法治愈。
MM的临床表现多样，其中最具代表性的是骨髓瘤相关器官功能受损的“CRAB”症状组合，即血钙水平异常升高、肾功能减退、贫血以及骨骼病变1。
Isatuximab是一种靶向CD38的嵌合型IgG1单克隆抗体，可通过多种生物学机制诱导骨髓瘤细胞死亡2。
2020年3月，isatuximab首次经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，联合泊马度胺-地塞米松（Pd方案）治疗既往接受过至少两种疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂硼替佐米）的复发/难治性MM（RRMM）成人患者。
2021年3月，isatuximab获FDA批准，与卡非佐米-地塞米松（Kd方案）联合用于既往接受1-3线治疗的RRMM成人患者。
2024年9月20日，isatuximab再添新适应症，被FDA批准与硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd方案）联合用于治疗不适合自体造血干细胞移植（ASCT）的新诊断MM成人患者。
▍Isatuximab联合Pd方案治疗RRMM2
临床研究
ICARIA-MM研究（NCT02990338）是一项在24个国家的102家医院开展的一项随机、多中心、开放标签3期研究。
符合条件的研究对象为既往接受过至少两线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的RRMM患者。
将患者按1:1的比例随机分配至两组，一组接受isatuximab联合Pd（Isa-Pd方案），另一组仅接受Pd方案。主要终点为无进展生存期（PFS）。
共307例患者接受了随机分配（Isa-Pd组154例，Pd组153例）。中位随访时间为11.6个月，Isa-Pd组的中位PFS为11.5个月（95%CI：8.9-13.9），Pd组的中位PFS为6.5个月（95%CI：4.5-8.3）（风险比[HR]：0.596；95%CI：0.44-0.81）。
该研究结果表明，在Pd方案基础上联合isatuximab，可显著延长RRMM患者的PFS。
不良反应
与Pd方案联用时，最常见的不良反应（≥20%）包括上呼吸道感染、输注相关反应、肺炎和腹泻。最常见的血液学实验室检查异常（≥80%）包括血红蛋白降低、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和血小板减少。
推荐剂量
Isatuximab的推荐剂量为每周10mg/kg静脉输注，持续4周，随后每2周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
▍Isatuximab联合Kd方案治疗RRMM3
临床研究
IKEMA研究（NCT03275285）是一项多中心、随机、开放标签、双臂、3期试验，旨在比较isatuximab联合Kd（Isa-Kd方案）与Kd方案在既往接受1-3线治疗的复发/难治性MM患者中的疗效和安全性，主要终点为PFS。
研究共纳入302例患者（Isa-Kd组179例，Kd组123例）。Isa-Kd组中位PFS未达到，Kd组中位PFS为19.15个月（95％CI：15.77个月-未达到[NR]）（HR：0.531；99％CI：0.318-0.889）。
Isa-Kd组2年PFS率为68.9%，Kd组2年PFS率为45.7%。Isa-Kd组和Kd组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为97%和96%，≥3级TEAE发生率分别为77%和67%。
该研究结果表明，在Kd方案基础上联合isatuximab可显著改善复发/难治性MM患者的PFS，且与Kd方案具有相似的安全性。
不良反应
与Kd方案联用时，最常见的不良反应（≥20%）包括上呼吸道感染、输注相关反应、疲劳、高血压、腹泻、肺炎、呼吸困难、失眠、支气管炎、咳嗽和背痛。最常见的血液学实验室检查异常（≥80%）包括血红蛋白降低、淋巴细胞减少和血小板减少。
推荐剂量
Isatuximab的推荐剂量为每周10mg/kg静脉输注，持续4周，随后每2周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
▍Isatuximab联合VRd方案治疗新诊断不适合ASCT的MM患者4
临床研究
IMROZ研究（NCT03319667）是一项随机、开放标签、3期临床试验，在21个国家的93个研究中心开展。
该研究纳入18-80岁、既往未接受过治疗且不适合接受ASCT的MM患者。
以3:2的比例随机分组，分别接受isatuximab联合VRd（Isa-VRd方案）或VRd单独治疗，主要终点为PFS。共446例患者接受随机分组（Isa-VRd组265例，VRd组181例）。
Isa-VRd组中位PFS未达到，VRd组中位PFS为54.3个月（95%CI：45.2个月-NR）。中位随访59.7个月时，Isa-VRd组估计的60个月PFS率为63.2%，VRd组估计的60个月PFS率为45.2%（HR：0.60；98.5%CI：0.41-0.88）。
两组治疗期间严重不良事件的发生率和导致停药的不良事件发生率相似。该研究结果表明，与VRd方案相比，Isa-VRd方案作为初始治疗对18-80岁新诊断的MM患者（不适合接受ASCT）更有效。
不良反应
与VRd方案联用时，最常见的不良反应（≥20%）包括上呼吸道感染、腹泻、疲劳、外周感觉神经病变、肺炎、肌肉骨骼疼痛、白内障、便秘、外周水肿、皮疹、输注相关反应、失眠和COVID-19。
最常见的血液学实验室检查异常（≥80%）包括血红蛋白降低、白细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少。
推荐剂量
Isatuximab推荐剂量为10mg/kg，根据实际体重静脉输注给药。
▍总结
自2020年以来，在几项多中心随机临床试验数据的支持下，Isatuximab与Pd、Kd以及VRd联合的治疗方案相继获得FDA的批准，为RRMM患者和新诊断不适合ASCT的MM患者点亮了新的治疗曙光。
Isatuximab的成功应用不仅展现了其在MM治疗领域的巨大潜力，也为未来的临床研究开辟了更广阔的探索空间，预示着可能为患者带来更多的治疗方案和生存获益。
参考文献：
