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心血管疾病（CVD）是导致全球死亡的主要原因，但应用现有药物治疗的疗效仍不理想，亟需研发更有效、更安全的药物治疗策略。本文总结了2023年心血管药理学领域最重要的进展，包括首创药物（“First-in-class”）的获批等，为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和心衰的治疗开辟了新途径。新型作用机制的发现促使秋水仙碱和索格列净等药物用于传统适应证之外的疾病治疗。1.秋水仙碱——首个获批用于ASCVD患者的抗炎药物炎症在ASCVD发生和发展过程中起着关键性作用。众所周知，炎症生物标志物水平升高的患者CVD复发的风险更高。即使进行他汀类药物治疗患者，炎症仍是CVD死亡和全因死亡的重要决定因素之一，且其重要程度不亚于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。秋水仙碱是从百合科植物秋水仙中提取的一种生物碱，是一种古老且价格相对实惠的抗炎药物，其安全性已被广泛证实。多年来一直用于心包炎和风湿性疾病（如痛风及家族性地中海热）的治疗。《2021年ESC指南：心血管疾病预防建议》推荐，应用低剂量秋水仙碱（0.5 mg/d）进行二级预防，尤其是对于风险因素未控制或尽管进行了最佳药物治疗但仍反复发生CVD的患者。2023 年，秋水仙碱被FDA批准作为第一种抗炎药物，用于降低心梗、卒中、冠脉血运重建，以及罹患ASCVD或具有多种CVD危险因素成人患者的心血管死亡风险。这一获批主要基于三项临床试验结果，包括LoDoCo 、LoDoCo-2和COLCOT试验。LoDoCo试验共纳入532例经血管造影确诊为稳定型冠状动脉疾病（CAD）的患者，并随机接受至少两年的低剂量秋水仙碱或安慰剂治疗。3年随访显示，秋水仙碱可降低心血管事件风险，包括急性冠状动脉综合征（ACS）、院外心脏骤停和非心源性缺血性卒中（5.3% vs. 16%；HR=0.33；P <0.01）。LoDoCo-2试验将5522例接受高强度他汀类药物和标准二级预防的稳定型CAD患者（35-82岁）随机分为秋水仙碱组和安慰剂组。研究显示，26.8个月后，与安慰剂组相比，秋水仙碱组可显著降低主要预后指标（心血管死亡率、心肌缺血、缺血性血管重建和卒中）（6.8% vs. 9.6%；HR 0.69；P<0.001）。COLCOT试验是首个评估秋水仙碱对心血管二级预防作用的大型研究，研究平均随访22.6个月证实，与安慰剂组相比，秋水仙碱组患者的主要复合终点（心血管死亡、心脏骤停、心梗、卒中或紧急冠状动脉血运重建）风险显著降低23%。此外，秋水仙碱与强化降LDL-C治疗相结合或可代表一种新策略，可降低已确诊ASCVD或有多种CVD风险因素患者的炎症和残余风险。然而，秋水仙碱通过CYP3A4和P-gp代谢，经肾脏排泄，不良反应可导致＞10%的患者停药。因此，与强 CYP3A4 或 P-glycoprotein 抑制剂合用会增加秋水仙碱的暴露量，属于禁忌。
2.索格列净——用于心衰治疗的首款SGLT1/2双重抑制剂
索格列净是一种口服的SGLT1/SGLT2双重抑制剂，目前已被FDA批准用于以下两类患者，以降低患者的心血管死亡、因心衰住院和心衰急诊就诊的风险：（1）心衰患者，无论糖尿病状态和射血分数如何（包括HFpEF和HFrEF在内的全射血分数心衰）；
（2）有糖尿病、慢性肾脏病（CKD）和其他心血管危险因素的患者。SOLOIST-WHF试验显示，与安慰剂相比，索格列净可显著降低患者的心血管死亡率、因心衰住院率和心衰急诊就诊的复合事件风险。3.玛伐凯泰（Mavacamten）治疗梗阻性肥厚型心肌病（OHCM）VALOR-HCM 3期试验长期累积试验显示，玛伐凯泰减少了OHCM患者对室间隔减容治疗（SRT）的需求，持续改善了静息和Valsalva相关的左室流出道梯度和症状。1.Bempedoic acid可降低他汀类药物不耐受患者的MACE风险Bempedoic acid是一种口服的人共合成的三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，可通过抑制肝脏内的胆固醇合成，降低LDL-C水平（18%-20%），但其对心血管预后的影响仍不确定。CLEAR Outcomes试验纳入了13970例成人CVD高风险患者（他汀不耐受或不愿接受他汀类药物治疗），随机分为两组，分别接受Bempedoic acid（180 mg/d）或安慰剂治疗。研究显示，在39.9个月时，Bempedoic acid组主要不良心血管事件风险降低30%，aHR为0.7（95% CI：0.55-0.89; P =0.002），绝对风险降低2.3%，需治疗人数（NNT）为43；心血管死亡、卒中和心梗复合终点风险降低36%（aHR=0.64; 95% CI：0.48-0.84; P <0.001）。研究证实，在无法或不愿意服用他汀类药物的患者中，Bempedoic acid可显著降低MACE风险，但可能会增加高尿酸血症、痛风、肝酶升高和肌腱断裂的风险，且与他汀类药物联合使用时还可能增加肌病风险。他汀类药物在降低LDL-C方面存在很大的个体差异。年龄可能是造成这种差异的重要原因之一。一项在丹麦开展的研究显示，对于不良事件风险较高的老年人，中低强度他汀类药物可能是更为合适的初始治疗方案。对于冠心病患者，指南建议进行他汀强化治疗，以降低LDL-C水平，减少不良CVD事件风险。目前有两种治疗策略可供选择：①起始高强度他汀类药物治疗，使LDL-C降低至少50%；②起始中等强度他汀类药物治疗，并向上滴定，以达到特定LDL-C水平。第一种策略存在个体差异和不良反应的潜在风险，而第二种策略可以采取量身定制的方法，增进患者与医生之间的沟通，提高治疗的依从性。LODESTAR试验对比了靶目标治疗策略与起始高强度他汀类药物治疗策略的疗效。随访3年显示，接受这两种治疗策略患者的LDL-C水平没有差异，LDL-C的靶目标治疗策略在全因死亡、心梗、卒中或冠状动脉血运重建的主要复合结局方面结果与高强度他汀类药物治疗并无显著差异（8.1% vs 8.7%；非劣效性P<0.001）。研究证实，冠心病患者进行的靶目标策略（LDL-C 50~70mg/dl）不劣于起始高强度他汀类药物治疗。目前可用的PCSK9靶向治疗方案，包括单克隆抗体（evolocumab、alirocumab）和小干扰RNA（inclisiran）。现有研究已证实，在他汀类药物治疗的基础上进行PCSK9抑制剂治疗，可使LDL-C降低 50%-60%。MK-0616是首批在临床试验中测试的口服PCSK9抑制剂之一，可用于降低LDL-C水平，从而降低CVD风险。MK-0616 2b期试验纳入了375例合并多种心血管危险因素的高胆固醇血症患者，旨在探究MK-0616的安全性和有效性。研究显示，与安慰剂相比，8周时MK-0616（6-30mg/d）可显著降低LDL-C水平，但仍需进行大规模试验证实MK-0616的安全性和有效性。1.司美格鲁肽在不合并2型糖尿病的超重或肥胖患者中的应用司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，目前FDA已批准以下患者在减少热量摄入、增加体力活动的同时，使用司美格鲁肽：①超重（体重指数[BMI]≥27-29. 9 kg/m²）或肥胖(BMI≥30 kg/m²)、肥胖相关并发症（如2型糖尿病）、高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或CVD的成人；②12岁及以上的BMI高于同年龄和性别儿童第95百分位，且体重＞60kg的儿童/青少年。司美格鲁肽不仅能降低终末期糖尿病患者的MACE风险，还能降低非终末期糖尿病患者因超重和肥胖引起的心血管风险。SELECT试验共纳入17,604例肥胖患者，按1:1随机分配到司美格鲁肽2.4 mg组和安慰剂组。研究结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽在可显著降低肥胖患者MACE风险，且能带来多重代谢改善，包括显著降低体重、改善血糖异常和血脂水平。近年来，射血分数保留的心衰（HFpEF）的发病率越来越高，尤其是在肥胖患者中，但既往尚未在此类患者中降低BMI的药物。STEP HFpEF纳入529例BMI≥30 kg/m²的HFpEF患者，并随机分为司美格鲁肽组（2.4 mg，皮下注射，每周一次）或安慰剂组，为期52周。研究显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽可降低患者体重（13.3 vs. 2.6%；P>0.001），改善生活质量（QoL）结局，包括堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ，16.6 vs.8.7分；P<0.001）和6分钟步行距离（21.5m vs.1.2m；P<0.001），降低NT-proBNP（-20.9 vs.5.3；P<0.05）和CRP（49 vs.9%；P<0.001）水平。研究证实，司美格鲁肽可降低HFpEF患者的BMI和心衰相关症状，并提高了运动耐力。SURMOUNT-2 3期双盲、随机、安慰剂对照试验，共纳入1514例糖尿病合并肥胖（BMI≥27 kg/m2）患者，以1:1:1随机分配至替尔泊肽（10 mg或15 mg）或安慰剂组，持续72周。主要终点是体重相比基线的变化或体重减轻≥5%。研究结果显示，相比安慰剂组（体重减轻3.3%）相比，替尔泊肽（10mg和15mg）可使体重分别减轻12.8%和14.7%。相比安慰剂组，替尔泊肽组有更多受试者的体重减轻≥5%（替西帕肽组 vs. 安慰剂组：79%-83% vs 32%），且安全性与其他降糖治疗药物相似。另一项纳入972例患者的随机对照试验也显示，与安慰剂组相比，在第72周时，替尔泊肽组患者的平均体重降低更为显著，分别为18.4%和2.5%（P<0.001）。3.SGLT2抑制剂在急性心梗患者（不合并糖尿病和心衰）中的应用DAPA-MI试验是一项在瑞典和英国开展的基于注册、随机、双盲、安慰剂对照的研究。研究旨在评估对于无糖尿病或慢性心衰，但伴有左室功能受损的急性心梗患者，每日10 mg达格列净是否可以改善心血管死亡和心衰住院的复合终点。主要研究结局是采用胜率分析法得出的分层综合结局，包括死亡、因心衰住院、非致死性心梗、房颤/房扑、2 型糖尿病、最后一次随访时的NYHA心功能分级，以及最后一次随访时体重减轻≥5%。研究共纳入4017例患者，并以1:1随机分配至达格列净组和安慰剂组。中位随访11.6个月显示，在主要分层综合事件结局方面，达格列净的胜率明显高于安慰剂（32.9% vs 24.6%；胜率为1.34；P<0.001），这主要归因于心脏代谢结局的改善。然而，在排除心脏代谢因素后，心血管死亡或因心衰住院事件的综合结局在两组之间相似（2.5% vs 2.6%）。研究人员认为，两组患者的其他心血管事件的发生率均较低，且无统计学意义。通心络胶囊的主要成分包括人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕等12味中药材，常被用于治疗CVD，尤其是冠心病。CTS-AMI多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入我国124家临床中心3797例ST段抬高型心肌梗死（STEMI）成人患者，最终3777例被纳入主要分析。研究结果显示，在指南推荐的治疗基础上，通心络组显著降低30天主要不良心脑血管事件（MACCEs）风险36%，降低心血管死亡风险30%，降低再次心梗风险65%；治疗1年时，通心络组显著降低MACCEs风险36%，降低心血管死亡风险27%，降低再次心梗风险74%，降低卒中风险56%。值得注意的是，住院期间GDMT的次优使用或可影响通心络的获益程度。因此，可在更好的遵循GDMT的人群中进一步评估通心络的疗效。Sotatercept是一种“First-in-class”激活素受体IIA-Fc型（ActRIIA Fc）融合蛋白，由人Activin受体IIA的胞外结构域与IgG1的Fc结构域融合而成，可以结合和捕获TGF-β家族配体（TGF-β配体陷阱），恢复肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖（ActRIIA/Smad2/3介导）和抗增殖（BMPRII/Smad1/5/8介导）信号通路之间的平衡，从而调节PAH的基础血管细胞增殖。STELLAR试验评估了在标准背景治疗基础上Sotatercept与安慰剂治疗的疗效和安全性。研究结果显示，Sotatercept达到了主要疗效终点，与基线相比，24周时6分钟步行距离（6MWD）的改善具有统计学和临床意义。但与安慰剂相比，使用Sotatercept组患者的不良反应风险更高，如出血（主要是鼻衄和牙龈出血）、头晕、毛细血管扩张和血压升高等。袢利尿剂常用于减轻急性心衰患者的容量超负荷和充血情况，但有些患者尽管接受了大剂量的袢利尿剂治疗，仍会出现容量超负荷情况。在这些患者中，袢利尿剂与噻嗪类利尿剂联合使用或可显著增加利尿效果，但在因急性心衰住院的患者中尚未明确该方法的安全性和有效性。CLOROTIC试验对此进行了探究。该研究纳入了230例急性心衰患者，平均年龄为83岁，48%为女性。患者除静脉注射呋塞米进行利尿治疗外，还随机接受氢氯噻嗪或安慰剂治疗。研究显示，与安慰剂相比，患者在服用氢氯噻嗪72h后体重明显降低（-1.5 vs. -2.3 kg，-1.14；P=0.002），但呼吸困难症状改善程度无显著差异。在随机化96h后依然如此。两组患者的死亡率和因心衰再住院率相似，低钾/高钾血症的发生率也相似，但氢氯噻嗪组患者更易出现肌酐水平的显著升高（46.5% vs. 17.2%；P<0.001）。未来尚需进行更多研究以探究其疗效和安全性。TRANSFORM-HF随机、开放标签试验在美国60多家医院共招募了2859 例患者（包括新诊断的心衰和心衰恶化，患者的射血分数≤40%或住院时的利钠肽水平较高[无论射血分数如何]），并随机服用托拉塞米（1428例）或呋塞米（1431 例）进行治疗。中位随访17.4个月显示，托拉塞米（26.1%）和呋塞米（26.2%）组患者的死亡率相似（HR=1.02，95%CI：0.89-1.18；P=0.77）。在12个月时，托拉塞米（47.3%）和呋塞米（49.3%）组的全因死亡率和住院率也相似（HR=0.92，95%CI：0.83-1.02；P=0.11）。此外，主要结局在所有预先指定的亚组（包括射血分数组）中均相似。无论患者的射血分数如何，在中位17个月的随访中，两组的主要终点全因死亡率均约为26%。
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除此之外，多种具有不同作用机制的药物正在2 期（剂量测定）或3 期临床试验探究中，以分析其在预防和治疗冠心病方面的疗效和安全性，包括寡核苷酸药物（反义寡核苷酸 [ASO]、siRNA）和单克隆抗体（mAb)）等。参考文献：Juan Tamargo, Stefan Agewall, Claudio Borghi, et al. New pharmacological agents and novel cardiovascular pharmacotherapy strategies in 2023. European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy. 2024; 10(3): 219–244. https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvae013![]()
