1949年，Cade首次证明锂盐可以有效治疗躁狂。七十五年后的今天，锂盐仍是双相障碍重要的治疗药物，非典型抗精神病药也已经逐渐成为双相障碍治疗的主力。然而，广大双相障碍患者仍需要更多疗效及安全性俱佳的新药。
一项10月16日在线发表于J Psychiatr Res.的综述中，大阪医科药科大学Keiichiro Nishida等通过全面回顾2024年4月22日之前发布的双相障碍新药II期和III期临床试验信息，确定了7种颇具潜力的在研药物，并将其分为改造药物（即「老药新用」）及创新药物，总结如表1：
表1 在研双相障碍新药的类型及作用机制
布瑞哌唑已获FDA批准治疗13岁以上精神分裂症，辅助治疗成人抑郁症，以及治疗阿尔茨海默病（AD）痴呆相关的激越。BXCL501的活性成分与右美托咪定相同，后者已于2022年4月获FDA批准治疗精神分裂症或双相障碍患者的急性激越。大麻二酚已获FDA批准治疗严重癫痫，尤其是Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征以及与结节性硬化综合征相关的癫痫发作。
NRX-101
NRX-101是NRx制药研发的一种口服复方制剂，含固定剂量的D-环丝氨酸和鲁拉西酮。D-环丝氨酸是NMDA受体的部分激动剂，对于学习、记忆和神经可塑性至关重要。鲁拉西酮是D2受体和5-HT2A受体拮抗剂，有助于改善情绪和焦虑症状。NRX-101用于治疗伴自杀意念的严重双相抑郁，以鲁拉西酮为活性对照的IIb/III期临床研究已完成。
JNJ 55308942
JNJ 55308942是强生公司研发的一种P2X7受体拮抗剂。P2X7受体激活可触发小胶质细胞释放促炎细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）；这些炎性因子会加剧神经炎症，恶化双相障碍患者的情绪不稳和认知损害。JNJ 55308942阻断NLRP3炎症小体的组装和激活，抑制caspase-1的激活和IL-1β的释放，从而减轻神经炎症。
OSU6162
OSU6162是一种多巴胺稳定剂，可同时改善多巴胺活动亢进和低下状态，被认为具有治疗双相障碍、帕金森病、精神分裂症、注意缺陷多动障碍（ADHD）、慢性疲劳综合征等一系列神经精神疾病的潜力。哥德堡大学目前正在推进OSU6162的II期试验。该试验是一项探索性、开放标签、单组、灵活剂量、为期8周的研究，重点是评估OSU6162治疗双相抑郁的有效性和安全性。
SEP-4199
SEP-4199是非外消旋氨磺必利，即氨磺必利（R）和（S）-对映体的混合物，两者比例为85:15。相比于D2受体，SEP-4199与5-HT7受体的亲和力更高，增强了其针对双相抑郁的潜在抗抑郁疗效。SEP-4199治疗双相抑郁的II期试验结果已报告，疗效结果为阳性，且不良事件发生率很低，对体重和血脂几乎没有影响。
尽管治疗窗狭窄，可导致甲状腺功能减退，具有长期肾毒性和致畸作用，还存在药物相互作用风险，但锂盐仍是双相障碍最有说服力的治疗选择。
锂盐之所以屹立不倒，其经典而先进的作用机制扮演了重要的角色，包括抗氧化、神经保护及对神经传导的影响等。图2对已上市及在研双相障碍治疗药物的作用机制进行了归类：
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图2 已上市及在研双相障碍治疗药物的作用机制
综上，目前双相障碍新药的两个主要研发策略是寻找现有药物的新用途，以及开发具有独特作用的新药物。锂盐的作用机制在其疗效被证明75年后仍可谓经典和先进，但锂盐自身的临床局限性不容忽视。随着锂盐作用机制的阐明，未来有望开发出更安全、更便于使用的双相障碍新药。
文献索引：Nishida K, Osaka H, Kanazawa T. Development progress of drugs for bipolar disorder: 75 Years after lithium proved effective. J Psychiatr Res. 2024 Oct 16;180:177-182. doi: 10.1016/j.jpsychires.2024.10.011. Epub ahead of print. PMID: 39427446.
