导读
既往大量研究证实，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）有效延缓慢性肾脏病（CKD）进展，可保护患者心肾。
Alport综合征（AS）是较为常见的单基因肾小球疾病，可影响成人和儿童患者，并使患者在儿童/青少年期间进展为CKD。然而，如果尽早起始肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）治疗，则可将肾衰竭延迟数年，但许多患者依然会进展为肾衰。因此，我们需要新的治疗方案。
2024年9月24日，Kidney International Reports发布了一项最新的一项研究。该研究显示，RASi+SGLT-2i可以减少AS患者的白蛋白尿，提示该疗法具有延缓AS患者肾病进展的潜力。
研究设计
这是一项多中心、观察性研究，从9个国家21个研究中心招募了AS患者。纳入标准为，遗传学或肾活检确诊的AS患者。值得注意的是，x连锁、常染色体隐性或常染色体显性突变的AS患者均纳入了本次研究。接受肾移植、接受透析或不愿参与SGLT-2i治疗的患者不纳入本研究。值得注意的是，本研究的基线为起始SGLT-2i治疗。
主要终点为基线后6个月的尿白蛋白肌酐比（UACR，mg/g），如无白蛋白尿，则分析蛋白尿。但是，本研究最长随访至第15个月。儿童和成人患者使用不同的估算肾小球滤过率（eGFR）公式，以精确评估患者的肾功能。由于成人和儿童AS患者各方面（不局限于eGFR计算方法）具有较大差异，因此本研究将两者分开分析。
研究结果
本研究共计纳入112例患者，SGLT-2i治疗的持续时间总计82患者-年。平均随访9（±7）个月。基线时平均年龄为36（±15）岁，平均eGFR为（68±38）ml/min/1.73㎡（n = 108），平均UACR为1689±1455mg/g，大部分患者接受达格列净治疗（96%）。
成人患者
共计纳入102例成人患者，平均年龄为38±14岁，大部分为男性（66%）。其中有3例来自中国，大部分来自于德国（n = 39）和英国（n = 22）.
①基线至第三个月
30例患者的UACR出现显著下降，从1797±1600mg/g降至1197±978mg/g（P = 0.002；图1 A），17例患者测定了蛋白尿，从1101±1119mg/L降至766±857mg/L（P = 0.067）。血肌酐显著增加，导致eGFR显著下降，从58±32ml/min/1.73㎡降至55±32 ml/min/1.73㎡（n = 62；P = 0.004；图1 B）。
图1 0~4个月，UACR和eGFR的变化
备注：**为P≤0.01
②第4个月至第8个月
与之前的随访相似，患者的UACR显著减少（图2A；P=0.01），血清肌酐显著增加，eGFR也显著下降（图2 B；P＜0.001）。
图2 4~8个月，UACR和eGFR的变化
备注：**为P≤0.01，***为P≤0.001
③第9个月至第15个月
与之前的随访相似，患者的UACR显著减少（图3A；P=0.032），血清肌酐显著增加，eGFR也显著下降（图3 B；P＜0.001）。
图3 9~12个月，UACR和eGFR的变化
备注：*为P≤0.05，***为P≤0.001
④白蛋白
患者的白蛋白也显著增加，从3.7±0.7g/dL增加到4.0±0.4g/dL。在17例基线时低白蛋白血症患者中，有8例（47%）患者的血清白蛋白恢复正常。
⑤不同突变之间的疗效对比
AS具有不同的基因突变，为探讨不同突变对治疗的影响，将男性X连锁变异患者根据变异类型分为2组，错义突变（n = 17；61%）和非错义突变（n = 11；39%；提示肾病进展更快）。在基线时，错义突变组患者的年龄较大（35±12岁）、eGFR较低（63±33 vs 92±32 ml/min/1.73㎡），UACR较高（1865 mg/g vs 750mg/g）。值得注意的是，尽管错义突变组的UACR较高，但是，随访6个月后，非错义突变组的eGFR降幅更大（13±9 vs 4±9 ml/min/1.73㎡）。在UACR方面，错义突变组从1865mg/g降至775mg/g，非错义突变组则出现增加，从750mg/g增加至1086mg/g。
儿童患者
总计纳入了10例儿童患者，其中3例患者失聪。患者年龄为15±3岁（范围：9~17岁），平均随访时间（4±5）月。在儿童患者中，血清肌酐水平升高，因此eGFR从119±32ml/min/1.73㎡降至107±34ml/min/1.73㎡。蛋白尿水平略有增加，但是在有显著白蛋白尿的儿童患者中，其UACR从1426±1247mg/g降至641±190mg/g。血压没有显著改变。
安全性
图4总结了本研究的安全性，其中图4 A为报告不良事件（AE）的患者数量（n = 17）；图4 B为多少患者继续接受SGLT-2i治疗，图4 C为停止SGLT-2i治疗的原因及月份，有1例患者停药原因未明。
图4 安全性相关研究终点
研究讨论
这项全球性观察研究调查了SGLT-2i对AS患者的疗效，其中还包含了10例儿童患者。SGLT-2i被认为具有肾脏保护作用的机制为降低肾脏血压和肾小球内压力，这可以降低UACR或蛋白尿。这一保护作用独立于eGFR变化或代谢变化。既往研究提示，降低UACR或蛋白尿水平有益于延缓肾脏疾病的进展，带来临床获益。本研究发现，UACR水平与eGFR水平相关，在AS患者中，具有较高UACR水平的患者，其eGFR下降速率更高。因此，本研究支持进一步在AS患者中开展SGLT-2i的相关研究。
另外，本研究还发现，SGLT-2i可以增加部分AS患者的血清白蛋白，与降低UACR水平相关。这不仅提示可以改善患者肾功能，还可以改善患者的营养水平，有益于患者的最终预后。
此外，在分析数据后发现，AS患者在起始SGLT-2i治疗后发生的eGFR下降主要集中在起始治疗初期，因此可以认为是SGLT-2i降低肾小球压力引起的急性、一过性eGFR降低。然而，本研究中的eGFR降幅似乎高于既往其他肾小球疾病的研究，例如局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和IgA肾病患者的eGFR变化分别为-3.7和-3.5ml/min/1.73㎡，本研究则为-9±12ml/min/1.73㎡。由于本研究属于观察性研究，因此eGFR的变化并非安慰剂对照。然而，这依然提示AS患者的肾病进展可能较快，是CKD和肾衰的高危人群。
最后，本研究还发现，虽然SGLT-2i治疗的总体耐受性良好，停止治疗或AE的发生风险较低，未观察到酮症酸中毒或严重低血糖，但发生了2起严重不良事件(急性坏死性胰腺炎和富尼埃坏疽)。由于，本研究是观察性研究，因此建议SGLT-2i用于AS患者应该谨慎，特别是早期CKD或年轻（特别是儿童）患者中，需要谨慎评估患者状况。既往的临床研究中，并未仔细研究这些人群。因此，近期将开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（RCT）DOUBLE PRO-TECT Alport研究（NCT05944016），将评估SGLT-2i对年轻成人和儿童AS患者的有效性和安全性。与观察性研究相比，RCT的证据级别更高，或能够给我们带来更坚实的证据，保证特殊人群治疗的有效性和安全性。
总结
总之，本研究提示，SGTL-2i+RASi可以降低AS患者的蛋白尿水平，可能有益于延缓肾病进展，推迟肾衰发生。
参考文献：
1. Boeckhaus J, Gale DP, Simon J, et al. SGLT2-Inhibition in patients with Alport syndrome. Kidney International Reports. September 24, 2024.
