Aging Cell二重奏 | β-羟基丁酰化抑制记忆衰退促进肌肉生成

学术 2024-11-04 17:33 浙江

景杰生物 | 报道

β-羟基丁酰化（Kbhb）是由酮体β-羟基丁酸（β-HB）介导的新型翻译后修饰。2016年赵英明教授发现β-HB不仅作为能量底物发挥作用，还能够介导蛋白质发生β-羟基丁酰化。后续研究发现，β-羟基丁酰化修饰与酮体代谢密切相关，广泛参与了生酮饮食、肿瘤进展、免疫调控、心脑血管疾病发生等多个生物学过程的调控。（点击链接详细阅读：新型修饰大揭秘 ② | 酮体代谢破局点：β-羟基丁酰化）。

细胞代谢的稳态和重编程对于维持细胞健康和应对衰老过程中的变化至关重要。在衰老和年龄相关疾病的背景下，β-羟基丁酰化修饰的作用尤为重要。研究表明，β-HB水平的下降与多种衰老相关疾病的发生发展有关，包括阿尔茨海默病和肌肉萎缩。

近日，衰老领域权威期刊Aging Cell上接连发表了厦门大学医学院第一附属医院王占祥、张云武教授团队和南昌大学人类衰老研究所的向阳、田小利教授团队的β-羟基丁酰化修饰研究成果。研究人员与景杰生物合作，分别揭示了β-羟基丁酰化修饰影响能量代谢，在阿尔兹海默病和肌少症中的调控作用。景杰生物为研究提供了β-羟基丁酰化修饰组学技术以及修饰抗体支持。

Aging Cell | TCA循环相关酶的β-羟基丁酰化修饰可减轻阿尔茨海默病

葡萄糖代谢减退被认为是阿尔茨海默病（AD）发生的重要因素。由于酮体可以作为葡萄糖缺乏时的大脑替代能量来源，因此生酮干预可能成为AD的潜在治疗策略。β-羟基丁酸酯（β-OHB）是生酮的主要产物，也是赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）修饰的前体。但目前尚无关于Kbhb修饰在AD发生和进展中的作用的报道。

10月16日，厦门大学医学院第一附属医院王占祥、张云武教授团队联合在Aging Cell上在线发表了题为“Ketogenic β-hydroxybutyrate regulates β-hydroxybutyrylation of TCA cycle-associated enzymes and attenuates disease-associated pathologies in Alzheimer's mice”的研究论文。研究通过β-羟基丁酰化修饰组学揭示了β-羟基丁酰化调控阿尔茨海默病的进展机制，为AD的治疗提供了新策略。景杰生物为该研究提供了β-羟基丁酰化修饰组学技术以及修饰抗体支持。

先前研究发现，β-OHB作为Kbhb修饰的诱导剂在AD大脑中减少。研究团队对8个月/2个月大的APP/PS1阿尔茨海默症模型小鼠及其对应野生型小鼠的脑组织进行β-羟基丁酰化修饰组学分析，结果发现控制ATP产生的TCA循环关键酶（CS和SUCLG1）Kbhb修饰水平在阿尔茨海默症模型小鼠中下调。且SUCLG1、CS的β-羟基丁酰化修饰水平降低分别与疾病发生，疾病进展相关。Na-β-OHB处理可增加二者修饰水平，从而改善酶活性并促使ATP的产生。

图1 APP/PS1小鼠脑组织中疾病进展和发病过程β-羟基丁酰化的特征

研究团队结合组学数据及点突变实验，证实了CS K393位点以及SUCLG1 K81位点的Kbhb修饰对其酶活性至关重要。小鼠实验进一步证实生酮饮食可以诱导神经元中CS和SUCLG1的Kbhb修饰及其酶活性，促进ATP生产。并进而减少阿尔兹海默症小鼠的Aβ斑块负担，改善小胶质细胞增生和过度活化症状。

图2 CS中的K393 Kbhb修饰和SUCLG1中的K81 Kbhb修饰对各自的酶活性至关重要

综上所述，本研究运用β-羟基丁酰化修饰组学技术发现并验证了TCA循环关键酶（如CS和SUCLG1）能够发生Kbhb修饰，并进而调控阿尔茨海默病的进展机制。生酮饮食导致神经元细胞中CS和SUCLG1的Kbhb修饰上调，减少Aβ斑块负担和小胶质细胞的活化，提示KD对AD具有潜在的干预效果。这些发现为理解Kbhb修饰在AD中的作用及生酮饮食的潜在机制提供了新见解。

Aging Cell | 组蛋白β-羟基丁酰化是逆转肌少症的关键

肌少症是伴随年龄增长而逐渐丧失肌肉质量和力量的现象，对老年人群影响显著，但目前尚无针对该病的批准药物干预。研究表明，限制热量摄入（CR）和生酮饮食可减轻肌少症并提高循环β-HB水平，但β-HB及其诱导的β-羟基丁酰化（Kbhb）修饰在肌少症中的作用尚不明确。

近日，南昌大学人类衰老研究所的向阳、田小利教授团队在Aging Cell上在线发表了题为“Histone β-hydroxybutyrylation is critical in reversal of sarcopenia”的研究论文。研究发现β-HB诱导的组蛋白β-羟基丁酰化（Kbhb）修饰，可增强线粒体途径相关基因的表达并改善线粒体功能，从而减缓肌少症。

研究首先发现β-HB生成能力与肌肉质量呈正相关，但随着年龄的增长而下降。β-HB处理显著增加C2C12肌管的总蛋白及特定组蛋白（如H3K9bhb和H3K27bhb）的Kbhb修饰水平。

结合ChIP-seq和RNA-seq数据分析发现，β-HB下游线粒体通路相关的基因位点富集显著增加，富集分析显示这些基因主要参与线粒体通路，如氧化磷酸化、线粒体电子传递、ATP代谢过程和有氧呼吸。

图3 组蛋白β羟基丁酰化（Kbhb）对β-HB增强与线粒体途径相关的基因转录至关重要

进一步的，研究使用了p300（Kbhb转移酶）酶活性抑制剂（A485）或干扰p300水平，证实组蛋白Kbhb在β-HB介导的肌肉萎缩缓解中发挥了关键作用。β-HB通过直接诱导Kbhb依赖的表观遗传修饰，增强肌肉细胞中与线粒体通路相关基因的转录。

最后，研究发现热量限制饮食（CR）能够减缓肌肉衰减，增加小鼠相对骨骼肌质量增加。机制上，CR饮食导致小鼠骨骼肌中β-HB含量升高，进而增加小鼠骨骼肌中H3K9bhb水平，以及下游基因（如Cox20、Uqcr11和Smadt1）的表达上升。靶向β-HB产生或Kbhb可能是解决人类年龄相关性肌肉减少症的潜在治疗策略。

图4 β- HB诱导的组蛋白β-羟基丁酰化（Kbhb）对于逆转肌少症是必不可少的

综上所述，本研究发现β-HB通过组蛋白Kbhb增强了与线粒体途径相关的基因转录，包括氧化磷酸化、ATP代谢过程和有氧呼吸，最终改善了线粒体的完整性并增强了线粒体呼吸功能，从而逆转肌少症。该研究为Kbhb修饰在肌肉萎缩中的作用提供了新见解，并为针对肌肉萎缩的潜在干预和治疗方法的开发铺平道路。

景杰评述

两篇文章均从酮体代谢角度出发，共同强调了β-羟基丁酸（β-HB）/β-羟基丁酰化修饰在调节能量代谢和改善与年龄相关疾病中的关键作用：

第一篇文章首先基于表型观察结果初步判断β-羟基丁酰化修饰与所关注疾病相关，而后通过β-羟基丁酰化修饰组学鉴定到疾病关键调控蛋白和位点，而后通过泛抗体检测并结合体内小鼠模型，验证了由生酮饮食提升的β-羟基丁酰化修饰水平对减轻疾病所发挥的关键作用。

第二篇文章与之有异曲同工之妙，同样从表型观察出发，初步判断β-HB水平与疾病表型相关，而后通过基于β-羟基丁酰化修饰抗体的Chip-seq和转录组数据分析锁定到了疾病关键调控通路，最后从表观遗传学角度解释了β-羟基丁酰化修饰与所关注疾病之间必不可少的调控关系。

因此，两篇案例分别从2个关键代谢通路（TCA循环、线粒体代谢）角度阐释了非组蛋白的Kbhb修饰调控疾病进展，及组蛋白Kbhb修饰通过表观遗传来调控疾病进展。这些案例对我们是很好的思路启发。

景杰生物作为新型酰化研究的领跑者，上万例样品中积累了丰富的新型酰化修饰研究经验和实验方案。可提供“从WB预筛选，新型酰化修饰组学分析，到运用丰富的酰化修饰位点特异性抗体进行功能验证，再到后续的CUT&Tag分析”等全流程服务。景杰生物PTMab抗体产品具有高特异性、高亲和力、高批间一致性等优势，其应用也多次见刊于Cell、Nature、 Science等国际顶尖杂志。如果您想了解景杰生物研究产品和服务的更多信息，可咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。

参考文献

1. Han W, et al. Ketogenic β-hydroxybutyrate regulates β-hydroxybutyrylation of TCA cycle-associated enzymes and attenuates disease-associated pathologies in Alzheimer's mice. Aging Cell.

2. Wang Q, et al. Histone β-hydroxybutyrylation is critical in reversal of sarcopenia. Aging Cell.

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