Cell Metab | 暨南大学张力：运动缓解焦虑-乳酸化新机制

学术 2024-08-20 17:49 浙江

景杰生物 | 报道

现代社会中焦虑已成为一种普遍的心理健康问题。体育锻炼被认为是一种有效的缓解焦虑的非药物干预手段。运动产生的代谢产物具有一定的抗焦虑作用，包括运动中上调的乳酸，已被报道可缓解焦虑样疾病，发挥抗抑郁作用。然而乳酸在运动介导的抗焦虑作用中的生物学机制尚未得到全面研究。

乳酸化（lactylation）是由乳酸介导发生的蛋白质翻译后修饰，在多种细胞过程中发挥作用。先前研究发现，在神经组织中的乳酸化修饰受神经兴奋的显著影响，并与神经退行性疾病、脑损伤等疾病相关。乳酸化修饰可能为解析运动改善情感障碍的代谢-脑机制提供新的见解。

8月19日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力教授团队在代谢领域权威期刊Cell Metabolism（IF=27.7）上在线发表了题为“Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience”的最新研究成果，首次报道了乳酸化介导的运动训练缓解焦虑的新机制。

该研究运用乳酸化修饰组学技术，发现运动训练产生的乳酸通过增强突触体相关蛋白91（SNAP91）的乳酸化，进而增强内侧前额叶皮层（mPFC）中的突触结构形成和神经元活动，缓解压力应激导致的焦虑行为。景杰生物为该研究提供了乳酸化修饰组学技术支持及乳酸化定制抗体、泛抗体。

图1 本研究模式图

运动产生的乳酸可提高小鼠抗压能力

研究者首先利用慢性束缚压力应激（CRS）构建了焦虑行为的小鼠模型。CRS小鼠在经历14天的平板跑步机运动后，有效阻止了焦虑的发生。同时研究发现运动后小鼠肝脏、肌肉组织、内侧前额叶皮层（mPFC）中的乳酸水平显著升高。并且mPFC组织中乳酸合成的关键酶——乳酸脱氢酶A/B（LDHA/B）的mRNA和蛋白水平也上调，表明运动增强了脑组织中乳酸的合成，导致了乳酸水平的上调。

图2 运动通过增强乳酸合成来预防类似焦虑的行为

乳酸化修饰组学揭示运动增强SNAP91乳酸化

乳酸的增加是否通过介导蛋白乳酸化发挥调控作用？针对这一问题，研究团队运用乳酸化修饰泛抗体（景杰生物 PTM-1401RM）验证发现，运动后小鼠的mPFC组织中的乳酸化水平上升。随后对运动前后的CRS小鼠模型的前额叶皮质蛋白样本进行了基于质谱的乳酸化修饰组学分析。

研究发现运动后细胞骨架和突触相关蛋白乳酸化修饰水平发生了显著变化。富集分析结果显示乳酸化修饰差异蛋白主要富集在突触和突触囊泡功能中，其中突触蛋白SNAP91差异最显著。研究者进一步定制了SNAP91 K885位点的乳酸化修饰抗体（景杰生物提供）进行确认。揭示了运动训练增强了SNAP91 K885的乳酸化。并且突触结构和功能的改善与SNAP91乳酸化的增强有关，同时SNAP91乳酸化的调节具有区域特异性和运动强度依赖性。

图3 在运动训练中，突触结构和功能的改善与SNAP91乳酸化的增强有关

SNAP91的乳酸化可改善mPFC突触结构和神经元活动性

为了进一步确认SNAP91乳酸化的关键作用，研究者构建了SNAP91蛋白点突变小鼠（K885R）。透射电镜扫描显示，该位点突变导致了突触前囊泡密度异常下降，并伴随突触结构蛋白表达下调和突触后致密部（PSD）形成异常。

体外实验发现，SNAP91蛋白乳酸化位点的突变（K885R）导致了小鼠细胞兴奋性降低、突触传递受损、神经功能受损。同时，K885R突变小鼠表现出焦虑样行为。此外，研究者排除了SNAP91乳酸化对其他脑区的影响，最终确定了乳酸主要在内侧前额叶皮质区域通过调节SNAP91的乳酸化来维持正常的应激。

图4 抑制SNAP91乳酸化会损害突触结构和功能

运动通过增强SNAP91乳酸化来预防焦虑

最后，研究者将SNAP91 K885R突变体小鼠经历了慢性束缚压力应激，并参与跑步机训练，通过分析其形态学、分子学、生理学数据，发现突变体小鼠并没有因为运动产生抗焦虑行为，且其内侧前额叶皮质的神经网络活动性显著下调。这些证据都表明，运动能通过影响SNAP91蛋白乳酰化来维持皮层的神经元活动和神经网络活性，以此发挥抗焦虑的作用。

图5 运动训练通过上调SNAP91乳酸化来增强皮质突触功能

综上所述，本研究通过乳酸化修饰组学技术揭示了一条新的关键性“代谢-脑”通路：运动刺激组织产生的乳酸分子可通过影响SNAP91等突触蛋白的乳酸化修饰，改善内侧前额叶皮层组织突触结构和神经元活动性，从而缓解焦虑。研究发现了一条参与大脑情感功能调节的乳酸化途径，为乳酸化修饰解析细胞代谢及神经调节过程提供了全新的研究范式，也为运动训练能改善焦虑行为提供了新证据。

景杰评述

长期以来，乳酸一直被认为是反映运动强度的代谢标志物，本研究成果的发表，揭示了乳酸除了作为细胞代谢的产物外，还在神经功能调节方面具有至关重要的作用，可桥联“细胞代谢-神经调控”这一环路，影响运动后大脑对慢性束缚压力应激的适应性，从而缓解焦虑样行为，为理解运动对大脑健康影响的分子机制提供新的视角，也再度洗刷了乳酸作为“代谢废物”这一污名。

值得一提的是，Nature、Cell Metabolism、Nature Metabolism上同时发表了3篇运动促进全身健康的多组学研究重磅成果。三篇研究运用蛋白质组学、修饰蛋白质组学（磷酸化、乙酰化、泛素化）等多组学技术，从性别维度、时间维度、组织维度揭示了大鼠对耐力训练的时间效应、线粒体对耐力训练的反应反应的多组学、多组织、时间图谱，以及男性和女性白色皮下脂肪组织在休息和训练响应方面的差异。为理解和探索运动促进全身健康的机制研究提供了宝贵资源（点击链接详细阅读：三文同发！Nature | 蛋白质修饰组学解密运动影响人类健康核心机制）。

本文的发表再次为运动影响人类健康机制的研究提供了重要理论参考和思路借鉴，同时也印证了乳酸化修饰、蛋白质组学、修饰组学的多组学分析在其研究过程中的巨大潜力。

张力研究员为本文的独立通讯作者，晏兰博士、博士生王雅杰等为论文的共同第一作者。论文工作得到了暨南大学苏国辉院士的支持，并依托暨南大学中枢神经再生教育部重点实验室完成。

参考文献：

Lan Yan, et al. 2024. Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience. Cell Metab.

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