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组蛋白翻译后修饰（Histone post-translational modifications）是表观遗传调控的核心机制之一，新型组蛋白修饰类型的发现揭开了表观遗传研究的新篇章。这些修饰影响基因表达、代谢和染色质结构，在多种疾病的发生和发展中也起着至关重要的作用。
近日，期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=40.8）上发表了一篇题为“Crossing epigenetic frontiers: the intersection of novel histone modifications and diseases”的综述文章。作者全面介绍了九种新型组蛋白翻译后修饰的发生过程、它们通过介导转录等调控过程来影响各种疾病发生发展，及它们作为治疗靶点和潜在生物标志物的临床应用。
2000年后，发现组蛋白赖氨酸甲基转移酶SUV39H1；组蛋白是表观遗传调控景观中的关键介质，可发生一系列共价修饰，包括磷酸化、泛素化、乙酰化、甲基化，以及新型修饰类型，如乳酸化、瓜氨酸化、巴豆酰化、琥珀酰化、丙酰化、丁酰化、SUMOylation、2-羟基异丁酰化和 β-羟基丁酰化等。组蛋白密码（Histone code）假说认为，这些修饰单独或协同地在一个或几个组蛋白尾巴上以顺序或组合的方式发生，形成 “组蛋白密码”，由特定的蛋白质解读，引发下游生物学结果，可表现为瞬时信号或更持久的效应，后者体现了真正可遗传的表观遗传密码。赖氨酸酰化修饰是与主要代谢途径密切关联的复杂过程。葡萄糖、脂肪酸和氨基酸作为主要的代谢物，在细胞内产生大量的中间产物，如乳酸、琥珀酰-CoA、乙酰-CoA 和β-羟基丁酸盐等，为蛋白质的共价修饰提供前体。参与发生巴豆酰化、丁酰化、丙酰化以及2-羟基异丁酰化修饰等的代谢产物主要来自脂肪酸氧化和氨基酸代谢。参与发生乳酸化、β-羟基丁酰化和琥珀酰化等代谢产物主要来源于葡萄糖代谢。组蛋白修饰的动态变化主要涉及三类调控酶：识别酶（readers）、写入酶（writers）和擦除酶（erasers）。识别酶负责识别并结合组蛋白上特定的化学修饰，从而招募其他蛋白到染色质上，这种识别机制通过特定的结构域实现。写入酶负责在组蛋白上添加新的化学修饰。擦除酶与写入酶作用相反，负责去除已有的组蛋白修饰。这些酶的活性对于维持染色质状态以及对基因表达模式的适应性调节至关重要。表1 新型组蛋白修饰的写入酶、擦除酶、识别酶及关键代谢前体
在转录调控中，组蛋白翻译后修饰发挥至关重要的作用。这些修饰通常发生在特定的基因组位置，与转录活性（正向或负向）相关。组蛋白翻译后修饰可发生在组蛋白尾部和核心组蛋白。组蛋白尾部翻译后修饰主要集中在转录起始位点附近，有助于招募转录机器，促进特定基因的表达。组蛋白新型酰化修饰的作用类似于组蛋白乙酰化，主要刺激基因转录。核心组蛋白翻译后修饰对基因表达也有显著影响，可以直接影响组蛋白与 DNA 之间的结合亲和力，以及 DNA 解旋和重新缠绕的速率，诱导自发的局部构象变化。在真核生物中，减数分裂重组和 V（D）J 重组是两个关键的 DNA 重组过程，在遗传多样性和免疫系统发育中起着核心作用，都涉及特定的组蛋白翻译后修饰。组蛋白翻译后修饰在细胞应对 DNA 损伤反应和修复的机制中起着关键作用。γH2AX 为 DNA 损伤信号因子的招募提供平台，这些因子通过泛素连接酶介导 H1 和 H2A 组蛋白的泛素化，从而触发下游修复过程。除经典修饰外，组蛋白乳酸化在 LUC7L2 启动子中显著富集，激活 LUC7L2 转录。LUC7L2 介导 MLH1 内含子保留，从而降低 MLH1 的表达并抑制错配修复。组蛋白翻译后修饰在调节 DNA 复制中起着关键作用，尤其是在特定组蛋白赖氨酸残基上的乙酰化和甲基化修饰，对于复制起点的设置和激活必不可少，并影响整体染色质结构。这些改变有助于必要的复制复合物的组装，影响 DNA 复制的起始和效率。乳酸化、巴豆酰化和琥珀酰化等新型组蛋白修饰与癌症代谢密切相关。
癌细胞主要依靠糖酵解来产生能量。组蛋白翻译后修饰，特别是组蛋白乳酸化和2-羟基异丁酰化，可通过影响糖酵解途径来影响癌症治疗效果。组蛋白翻译后修饰，特别是 2-羟基丁酰化和丁酰化，与酮体代谢密切相关。生酮饮食具有显著的肿瘤抑制作用，抑制肿瘤微环境中酮体生成的起始是癌进展的一个关键因素。癌细胞在很大程度上依赖谷氨酰胺来促进其生长，在脂质合成、三羧酸循环以及生成氨基酸和核苷酸等过程中利用谷氨酰胺。癌症是研究最为深入且特征最为明显的 “表观遗传疾病”。以组蛋白乳酸化修饰为例，其研究主要涉及癌症的发生发展、预后预测、诊断标志物和化疗耐药性等方面，而且几乎在所有癌种中都有研究案例，以下为组蛋白乳酸化修饰在部分癌种中的作用机制。- 眼黑色素瘤：组蛋白乳酸化修饰可以激活 m6A 阅读蛋白 YTHDF2，该蛋白能够识别 PER1 和 TP53 mRNA 上的 m6A 修饰，从而促进 mRNA 降解并加速眼部黑色素瘤的进展。
- 膀胱癌：circXRN2-Hippo 信号通路通过抑制组蛋白乳酸化修饰并调节 LCN2 的表达，在控制肿瘤进展方面发挥作用。
- 急性髓系白血病：急性髓系白血病患者骨髓中发生乳酸积累，刺激组蛋白乳酸化修饰并诱导PD-L1转录。
- 肾透明细胞癌：组蛋白乳酸化修饰通过促进 PDGFRβ 的转录进一步加速肾透明细胞癌发展。反过来，PDGFRβ 的激活也刺激组蛋白乳酸化，形成正反馈环加速肿瘤进展。
- 结直肠癌：肠道细菌的脂多糖可以诱导组蛋白乳酸化修饰丰度上调，随后促进 LINC00152 的表达，增强癌细胞的迁移和侵袭能力。
组蛋白修饰在癌症中的作用是多方面的：不同类型的癌症，甚至同一癌症类型中的不同个体病例，可能表现出不同的组蛋白修饰模式，体现了癌症的高度异质性。
传染病与自身免疫和炎症密切相关。在感染过程中，微生物可诱导表观遗传修饰。例如，脓毒症休克患者的组蛋白乳酸化修饰表达水平较健康人群高，可能通过促进炎症细胞因子和 Arg1 过表达来调节脓毒症中巨噬细胞的抗炎功能。心肌梗死引发复杂的炎症反应，这对控制急性损伤和随后的心脏修复至关重要。组蛋白乳酸化修饰可以影响单核细胞-巨噬细胞的抗炎和促血管生成行为，促进修复相关基因的转录，有助于形成愈合环境并改善心肌梗死后的心脏功能。在糖尿病前期状态下，肥胖小鼠模型肝脏中的组蛋白乙酰化、丁酰化、甲基化和琥珀酰化等修饰发生变化。β-羟基丁酰化已被确定为饥饿或糖尿病酮症期间活性基因的标志物，与饥饿反应的代谢途径密切相关。内皮细胞中丙酮酸激酶 M2（PKM2）的消融导致血清乳酸水平降低，影响骨髓间充质干细胞内的组蛋白乳酸化修饰，后者通过节成骨关键基因来诱导骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞。新型组蛋白翻译后修饰与精子成熟障碍和发育异常关系密切，这可能会影响男性生育能力。例如，巴豆酰辅酶 A 水合酶CDYL 催化巴豆酰辅酶 A 转化为 β-羟基丁酰辅酶 A，其介导的组蛋白巴豆酰化调节功能在精子发生中尤为重要，可能与不育男性的生精功能障碍有关。表观遗传修饰在神经疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病和重度抑郁症等）中具有重要意义。重大压力事件可促使人类大脑中的组蛋白构型发生改变，引起转录改变，最终可能导致重度抑郁症的发作。组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、巴豆酰化和β-羟基丁酰化都被确定为与重度抑郁症发病机制密切相关的修饰。- 烟酰胺：SIRT 的内源性抑制剂，可以抑制 SIRT1 和 SIRT2。
这些化合物在抑制癌细胞生长和调节细胞信号通路方面显示出潜力，临床潜力尚未得到充分开发。肽基精氨酸脱亚氨酶（PADs）催化精氨酸向瓜氨酸的不可逆组蛋白翻译后修饰，有五种 PAD 亚型——PAD1-4 和 PAD6，参与调节多种生物过程。靶向 PAD4 的抑制剂分为两类：不可逆抑制剂和可逆抑制剂。不可逆抑制剂包括各类脒基化合物。大多数可逆抑制剂，如米诺环素、紫杉醇和链黑菌素，是较弱的 PAD 抑制剂。PAD 抑制剂的开发和应用代表了癌症治疗领域的重大进展，可显著降低癌细胞的增殖而不影响正常细胞的活力。常见HDAC抑制剂有曲古抑菌素 A(TSA)、MS-275 和丁酸钠等。基于决定抑制剂与 HDAC 酶相互作用的结构分为四个主要结构组：异羟肟酸类、环肽类、短链脂肪酸类和苯甲酰胺类，在神经类疾病和各类癌症中的都有很大的临床应用前景。1997 年，ChIP 技术初步建立：结合了免疫沉淀和分子生物学技术，能够在体内直接研究蛋白质与 DNA 的相互作用。2000 年以后，ChIP 技术不断改进优化。2007 年，ChIP技术与二代测序技术首次联用，ChIP-seq实现了全面绘制整个基因组的表观遗传标记。2017 年，Henikoff实验室发表了CUT&RUN 技术，解决了传统 ChIP-seq 中高假阳性率的问题，具有细胞样本小、信噪比高、细胞要求低等优势。2019 年，该实验室基于Tn5转座酶的应用推出了 CUT&Tag 技术，为分析组蛋白-DNA 相互作用提供高分辨率和高性价比的解决方案。组蛋白翻译后修饰与其他表观技术的结合可绘制更加精细多维的表观景观地图，加深对表观与疾病关系的完整理解。DNase-seq和ATAC-seq可用于评估染色质可及性。FAIRE-Seq和MNase-seq可绘制核小体位置。BS-Seq、oxBS-Seq、fCAB-Seq 和 CAB-Seq等可探索DNA和RNA修饰。CUT&Tag-BS方法能够同时检测组蛋白修饰和 DNA 甲基化，特别适用于有限的样本量。本文阐述了新型组蛋白修饰对疾病发生与治疗的影响，不仅有望改进当前的疾病治疗策略，而且在可预见的未来为更个性化和有效的疾病管理方法开辟了途径。尽管众多研究强调了组蛋白翻译后修饰在各种疾病中的重要性和治疗潜力，但组蛋白翻译后修饰在癌症发展和治疗中的具体作用和机制在很大程度上仍不清楚。不同修饰途径在同一氨基酸残基上出现时可能出现竞争或拮抗作用，调控格局将变得更加复杂。景杰生物作为修饰抗体专家，目前已上市330+组蛋白新型酰化修饰抗体，含150+全球领先开发的组蛋白新型酰化修饰抗体。产品验证严苛，具有特异性好，亲和力高等优势。此外，景杰生物可提供“一站式”CUT&Tag服务，组蛋白新型酰化修饰抗体+CUT&Tag联合解决方案助力搭建代谢-表观桥梁，为基因/修饰功能研究提供全新路径。Weiyi Yao, et al. 2024. Crossing epigenetic frontiers: the intersection of novel histone modifications and diseases. STTT.景杰生物作为修饰组学领域的领跑者，拥有多种修饰抗体和修饰组学质谱检测服务。如果您想了解相关产品和服务的更多信息，请扫描下方二维码填写合作咨询表单、或咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。如有转载、投稿等其他合作需求，请在文章下方留言，或添加微信ptm-market咨询。
