Hepatology | 新发现！泛素化修饰组学揭示肝细胞癌分子分型和治疗靶点

学术 2024-11-07 16:41 浙江

景杰生物 | 报道

肝细胞癌（HCC）是全球主要的致死性癌症之一。目前，手术切除仍是HCC患者的主要治疗方法，并且仅限于癌症早期。然而，大多数肝癌患者确诊时已处于晚期，此时的系统性治疗效果有限，同时肿瘤转移严重限制了晚期肝癌患者的治疗预后。深入理解HCC的发病机制，明确合适的治疗靶点对于改善治疗至关重要。

针对HCC的基因组、转录组、蛋白组和磷酸化修饰组（Cell. 2019;179:561-577.e522.）、（Nature 2019;567:257-261.）、乳酸化修饰组（Nat Metab. 2023 Jan;5(1):61-79.）的相关研究提高了我们对HCC生物学的理解，并发掘了部分中国人群早期HCC的分子分型、发生机制与药靶。泛素化是与蛋白质降解相关的重要蛋白翻译后修饰类型，泛素化过程的异常可能导致关键蛋白功能的失调，从而促进疾病的发展。然而，目前关于HCC的泛素化修饰特征及分子分型尚不清楚。

近日，肝脏病学权威期刊Hepatology上在线发表了题为“Integrated ubiquitomics characterization of hepatocellular carcinomas”的最新研究成果。研究从磷酸化修饰、泛素化修饰组学的角度揭示了肝癌的分子分型、预后特征及治疗靶点，为肝癌预后和评估提供了重要的理论基础和参考资源。

该研究首次运用蛋白质组学、磷酸化修饰组学和泛素化修饰组学技术，对85例HCC肿瘤组织及邻近正常肝组织进行系统性分析，揭示了HCC的蛋白质组与修饰组学特征，并识别了与HCC患者预后相关的潜在生物标志物和治疗靶点。研究发现TUBA1A K370的去泛素化在HCC的增殖和转移中起着关键作用，靶向AKT-USP14-TUBA1A轴可能为HCC患者提供新的治疗策略。景杰生物为该研究提供了蛋白组、磷酸化修饰组、泛素化修饰组学技术支持。

图1 该研究策略示意图

HCC的蛋白质组学、修饰组学分析

研究收集了85个HCC肿瘤组织和18个正常邻近组织（ANTs），进行了高深度蛋白质组学、磷酸化修饰组学、泛素化修饰组学分析，共鉴定出6227种蛋白质，30032个泛素化位点和23558个磷酸化修饰位点。

磷酸化修饰组学数据揭示了在HCC中起关键作用的蛋白，如：p-CAD Ser1406磷酸化与其蛋白水平和HCC患者生存率呈负相关，pLMNB1 Ser393与患者生存率呈正相关。CBR1 Ser151与不良预后呈正相关。

此外，HCC的磷酸化和泛素化特征揭示了肿瘤代谢和转移之间的联系（Crosstalk）。具体来说，参与肿瘤代谢的蛋白主要表现为高泛素化和磷酸化，而参与肿瘤转移的蛋白主要表现为高泛素化和低磷酸化，与免疫相关的蛋白则表现为低泛素化和高磷酸化。

图2 HCC的蛋白质组学、修饰组学分析

HCC的分子分型及其与临床预后的关系

为了进一步确定HCC的分子分型及其与临床预后的关系，研究团队基于蛋白质组学和泛素化修饰组学数据对HCC进行了分子分型，最终确定了3种具有不同临床特征的亚型：S-I（n=17）亚型与代谢更相关，且预后效果最好；S-III（n=38）与增殖/转移更相关，预后效果最差；S-II（n=30）的特征位于S-I和S-III之间。

因此，研究者进一步聚焦于预后效果最差的S-III亚型，为确定S-III亚型的预后生物标志物，研究团队整合了泛素化和蛋白组数据，结果共鉴定到TUBA1A、BHMT2、BHMT、ACY1蛋白及其泛素蛋白TUBA1A K370、BHMT2 K331、BHMT K93和ACY1 K332在肿瘤和正常组织中的表达发生了显著变化，并与生存期存在不同的相关关系，提示他们作为预后标志物的潜力。

图3 HCC的分子分型和其对应的临床特征

TUBA1A的K370去泛素化介导HCC增殖和转移

此前研究表明，TUBA1A的高表达与更具侵袭性的胃癌临床病理特征相关（Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. 2020;29:509-522.），但TUBA1A是否以及如何调节HCC仍不清楚。因此，研究分别敲低和过表达了TUBA1A，证实其与肿瘤细胞增殖和迁移相关。点突变和系列体内体外实验结果表明，TUBA1A K370位点的去泛素化可抑制TUBA1A蛋白酶降解，是促进HCC细胞增殖和转移的关键。

进一步的，研究探索了介导TUBA1A K370去泛素化的上游调控因子，蛋白组、Co-IP、细胞体内实验等证实了USP14是TUBA1A的关键去泛素化酶，介导了TUBA1A在K370位点的去泛素化。此外，功能分析结果表明USP14敲低显著抑制了TUBA1A介导的细胞增殖和迁移。上述结果表明USP14介导的TUBA1A K370去泛素化促进了TUBA1A的稳定性，并诱导了HCC细胞的增殖和转移。

图4 TUBA1A K370去泛素化介导HCC增殖和转移

capivasertib和USP14抑制剂靶向TUBA1A可阻断HCC肿瘤发生

最后，研究回归到临床验证：通过对HCC-hep3b细胞系和异种移植模型使用AKT抑制剂（capivasertib，USP14是AKT的底物）和USP14抑制剂（IU1-248）联合治疗发现，二者显著抑制HCC细胞的增殖和迁移，并减少了TUBA1A野生型小鼠的肿瘤体积和肿瘤重量。

此外，体内泛素化等实验表明AKT抑制剂capivasertib和USP14抑制剂IU1-248联用可以通过上调TUBA1A K370的泛素化修饰，促进TUBA1A蛋白降解，进而抑制HCC生长。

图5 capivasertib和USP14抑制剂联用可阻断HCC肿瘤发生

综上所述，该研究通过运用蛋白组、磷酸化修饰组、泛素化修饰组揭示了肝细胞癌3种不同的分子亚型及其对应的分子特征和临床预后，并确定了潜在的生物标志物和新的治疗靶点。TUBA1A K370位点的去泛素化在HCC的增殖和转移中起着关键作用。靶向AKT-USP14-TUBA1A复合体可以促进TUBA1A降解，阻断肝癌发生，为HCC的精准医疗提供了新的分子机制和治疗策略。

图6 本研究模式图

景杰评述

在癌症研究领域，分子分型已成为近年精准医学研究的高频词。而此前仅基于基因信息的分子分型及诊疗，仍面临着很多临床研究与实践难题，且临床使用的肿瘤诊断标志物或抗肿瘤药物针对的药靶，大部分是蛋白质。因此，当前癌症分子分型的研究现状正从基因组学向蛋白质组学为核心的功能多组学转变。

本文通过蛋白组学、磷酸化修饰组学和泛素化组学的综合分析方法，对肝细胞癌（HCC）进行了深入的分子分型研究，正是这一转变的体现。此外，细胞内的生物过程极其复杂，相较于单一的修饰类型，多修饰组学的研究策略能够同时考虑多种翻译后修饰之间的相互作用和交叉调控，捕捉到蛋白质功能和活性的关键调控修饰，如磷酸化和泛素化，这对于理解HCC的复杂生物学行为至关重要。

值得一提的是，除经典的翻译后修饰外，新型修饰近年来也常出现在肿瘤研究中。未来，HCC在发展过程如何动态变化、哪些修饰会对蛋白质功能产生具体影响、或蛋白质翻译后修饰与疾病复发和耐药性之间的关系等问题，我们或许都可以通过新型修饰组学技术来解决，结合肿瘤的代谢特征，找到关键的调控蛋白或代谢通路，从对应的酰化修饰类型入手，明确关键的调控机制，这样不乏是一种创新、突破型的研究思路。

参考文献：

Lin XT, et al. 2024. Integrated ubiquitomics characterization of hepatocellular carcinomas. Hepatology.

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