新型修饰大揭秘 ⑤ | 代谢调控“手术刀”：丙二酰化修饰

学术 2024-10-25 11:37 浙江

景杰生物 | 报道

代谢产物能够介导赖氨酸上发生多种新型酰化修饰，涵盖巴豆酰化、β-羟基丁酰化、琥珀酰化、2-羟基异丁酰化、丙二酰化、乳酸化等。他们深度参与了代谢调节、表观遗传调控、信号传导等众多生物学过程。其中，乳酸化因其在代谢领域的核心地位成为了近年来的研究热点。我们为此进行了系列汇总（点击链接详细阅读： “乳”虎添翼 | 三篇CNS正刊! 2024上半年乳酸化修饰研究成果汇总；特别策划 | “蛋白雕塑的艺术家”—乳酸化修饰发现5周年研究成果回顾）。

值得一提的是，其他新型修饰，如巴豆酰化、β-羟基丁酰化、琥珀酰化、2-羟基异丁酰化修饰等，也在细胞代谢与疾病调控中扮演着多样化的角色，其重要性不可小觑。在前4期中，我们分别介绍了巴豆酰化修饰（点击连接详细阅读：新型修饰大揭秘 ① | 善于抢头条的修饰：巴豆酰化）、β-羟基丁酰化（点击连接详细阅读：新型修饰大揭秘 ② | 酮体代谢破局点：β-羟基丁酰化）以及琥珀酰化修饰（点击链接详细阅读：新型修饰大揭秘 ③ | 揭开线粒体能量代谢的新篇章：琥珀酰化修饰）。2-羟基异丁酰化修饰（点击链接详细阅读：新型修饰大揭秘 ④ | “异”军突起的代谢新抓手：2-羟基异丁酰化修饰）本期我们为大家详细介绍糖酵解代谢热点——丙二酰化修饰。希望通过这些分享，让大家在各自的研究领域中重新审视新型酰化修饰的无限潜力，从而提升研究的创新性和差异化，实现科研上的成功“破圈”。

丙二酰化修饰的“前世今生”

2011 年，芝加哥大学赵英明教授团队运用细胞培养条件下稳定同位素标记技术(SILAC)及高通量质谱分析方法鉴定到赖氨酸丙二酰化（Lysine malonylation，Kmal），并利用开发的特异性抗丙二酰化抗体证实了细胞内蛋白质的赖氨酸丙二酰化修饰。

丙二酰辅酶A（Ma-CoA）是脂肪酸生物合成中的关键单元，也是多种化合物的共同前体，在初级代谢和次级代谢中发挥重要作用。2011年，赵英明教授的这篇研究指出，丙二酰辅酶A作为赖氨酸丙二酰化修饰的供体，通过将丙二酰基团添加到蛋白质的赖氨酸残基上，介导发生丙二酰化修饰。这是一种在哺乳动物和细菌细胞的组蛋白上发生的动态，且进化保守的蛋白质翻译后修饰，在代谢调控、信号传导、免疫反应等多种过程发挥关键作用。

此外，作为一种新发现的修饰类型，探究其酶系统对于阐述丙二酰化的修饰机理和功能尤其重要。这种涉及多种酶的多方面调节强调了不同细胞成分在调节丙二酰化过程中微妙的相互作用。近年来关于丙二酰化修饰的酶系统已取得了系列进展：Sirt5作为“Eraser”在体内外催化肽和蛋白质底物中的赖氨酸去丙二酰化（Mol Cell Proteomics. 2011. 10(12):M111.012658.）。KAT2A作为“Writer”催化组蛋白丙二酰化（ iScience. 2023. 26(3):106193. ）。

丙二酰化修饰的应用方向

丙二酰化修饰是代谢调控的关键枢纽，参与调节多种代谢途径，如脂肪酸合成和氧化、线粒体呼吸等。而这些代谢途径在心血管疾病、肝脏疾病和肿瘤进展等代谢相关疾病中起着核心作用。此外，丙二酰化修饰通过改变蛋白质的理化特性，对机体的生理、病理过程发挥精细调控。这表明丙二酰化修饰可能有助于整合机体对代谢微环境的适应和应答。

越来越多的研究已证明，丙二酰化修饰在心血管疾病、炎症调控、肝脏疾病、肿瘤进展和植物胁迫等领域中发挥着举足轻重的作用。接下来我们将从各个研究领域展开，精选领域内的经典研究，来为大家介绍，期望给您带来更多启发。

一、丙二酰化调控心血管疾病进展

Circulation | 线粒体Ago2丙二酰化介导糖尿病引发心脏疾病

文章标题：Ago2 Protects Against Diabetic Cardiomyopathy by Activating Mitochondrial Gene Translation

发表期刊：Circulation（IF=35.5）

研究概述：线粒体中Ago2/miRNA直接与翻译延伸因子TUFM相互作用以增强线粒体翻译，但丙二酰化修饰调控AGO2参与糖尿病心肌病的机制仍不清楚。该研究通过对正常和高糖处理的小鼠心脏组织进行丙二酰化修饰组学分析，确定Ago2 K440位点发生了丙二酰化修饰。机制分析发现糖尿病心脏中细胞质短SIRT3的损失造成的Ago2 K440丙二酰化水平升高，影响了其与线粒体转运蛋白TIMM17b的结合，导致Ago2向线粒体内的转运减少，增加线粒体活性氧产生，最终损伤心脏功能。景杰生物为该研究提供了丙二酰化修饰组学和丙二酰化修饰泛抗体PTM-902。

全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/KQkYGot2WJUIJHbdpAQrRw

Cell Metab | 脂肪酸合酶抑制mTOR丙二酰化损害血管生成

文章标题：Impairment of Angiogenesis by Fatty Acid Synthase Inhibition Involves mTOR Malonylation

发表期刊：Cell Metabolism（IF=27.7）

研究概述：脂肪酸合酶通过催化丙二酰辅酶A产生棕榈酸酯来介导从头脂质合成，然而脂肪酸合成酶FASN调控的丙二酰化修饰在病理性眼血管生成中的作用尚不明确。该研究通过对正常和FASN敲除的内皮细胞进行丙二酰化泛抗体结合蛋白质组学分析，确定mTOR K1218位点发生了丙二酰化修饰。机制研究发现FASN敲低使丙二酰辅酶A水平升高，导致mTOR K1218发生丙二酰化修饰损害了mTOR复合物1（mTORC1）激酶活性，降低了下游靶标（p70S6K/4EBP1）的磷酸化，从而阻碍血管发展。景杰生物为该研究提供了丙二酰化修饰抗体技术支持。

二、丙二酰化参与炎症调控

Nat Commun | GAPDH丙二酰化调控巨噬细胞炎症信号

文章标题：Malonylation of GAPDH is an Inflammatory Signal in Macrophages

发表期刊：Nature Communications（IF=14.7）

研究概述：代谢重组对免疫细胞功能发挥着决定性作用，然而丙二酰化底物和柠檬酸盐的下游代谢物丙二酰辅酶A，在免疫细胞和炎症中所发挥的作用尚未被探索。该研究通过对小鼠骨髓来源的巨噬细胞进行脂多糖（LPS）处理并进行丙二酰化修饰组学分析，共鉴定到412个蛋白上的843个发生了丙二酰化修饰的位点，确定GAPDH K213位点发生了丙二酰化修饰，使GAPDH与编码TNF-α的mRNA分离，促进翻译。这项研究首次识别到丙二酰化可作为调节GAPDH与mRNA之间的结合来促进炎症的关键信号。景杰生物为该研究提供了丙二酰化修饰组学。

全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/DvT7tEudi451WHyljiy0eg

三、丙二酰化调控肝脏疾病进展

Nat Commun | 丙二酰化修饰可作为癌症恶病质的重要特征

文章标题：Decreased liver B Vitamin-Related Enzymes as a Metabolic Hallmark of Cancer Cachexia

发表期刊：Nature Communications（IF=14.7）

研究概述：癌症恶病质是一种复杂的代谢障碍，但丙二酰化修饰参与调控代谢状况的机制仍有待探索。该研究通过代谢组学、蛋白质修饰组学和丙二酰化修饰组学的结果整合，发现SEKI（人类黑色素瘤异种移植模型）和CRCA（结直肠癌小鼠模型）中蛋白质丙二酰化修饰水平整体降低，此外，严重恶病质小鼠模型和晚期胃癌恶病质患者血液样本中C1相关代谢物和蛋白质的丙二酰化水平降低。提示其作为恶病质诊断的重要特征。

Mol Cell | SIRT5调控胞质和线粒体丙二酰化修饰

文章标题：SIRT5 Regulates both Cytosolic and Mitochondrial Protein Malonylation with Glycolysis as a Major Target

发表期刊：Molecular Cell（IF=14.5）

研究概述：SIRT5是一种NAD（+）依赖性赖氨酸脱酰酶，能同时定位于线粒体和胞质之中。其被证明与去琥珀酰化、去丙二酰化密切相关。然而，对SIRT5调节去丙二酰化在生物体内的功能仍知之甚少。该研究对野生型和SIRT5小鼠的肝脏组织进行丙二酰化修饰组学检测，共在430种蛋白质中鉴定出1137个丙二酰赖氨酸位点，其中183个位点在Sirt5^（-/-）动物中显著增加。机制分析发现，GAPDH K184位丙二酰化修饰突变可抑制其酶活，证明SIRT5是丙二酰化修饰的全局调节因子，并为通过糖酵解调节能量通量提供了一种机制。

全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/dIrglTTJc9Dyi-eYgvTBjw

Cell Reports | 丙二酰化参与脂肪肝改善

文章标题：Malonylation of Acetyl-CoA Carboxylase 1 Promotes Hepatic Steatosis and is Attenuated by Ketogenic Diet in NAFLD

发表期刊：Cell Reports（IF=7.5）

研究概述：生酮饮食（KD）作为一类以极高脂肪、低碳水化合物含量为特征的极端饮食目前尚不清楚丙二酰化修饰是否参与KD改善脂肪肝的代谢获益。该研究利用正常和生酮饮食小鼠的肝脏组织进行丙二酰化修饰组学，鉴定到1109个蛋白上3386个赖氨酸丙二酰化位点。研究发现间接性生酮饮食组小鼠肝脏丙二酰化水平显著降低，生信分析确定ACC1为核心靶点，其K1523位点发生的丙二酰化水平促进ACC1蛋白的泛素化降解，从而抑制肝脏脂肪酸的从头合成。景杰生物为该研究提供了蛋白质组及丙二酰化修饰组学分析技术支持。

全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/1Q57vz7tHKGmuJRCaCLVgw

四、丙二酰化调控肿瘤进展

Nat commun | 丙二酰化修饰介导肿瘤抑制

文章标题：Sirtuin5 Protects Colorectal Cancer from DNA Damage by Keeping Nucleotide Availability

发表期刊：Nature Communications（IF=14.7）

研究概述：先前研究发现Sirt5在结直肠癌中高度表达，然而，肿瘤中 SIRT5 的其他机制仍然知之甚少。该研究发现SIRT5以去丙二酰化的方式激活转酮醇酶TKT（非氧化磷酸戊糖通路PPP的一个关键酶），沉默SIRT5增加了TKT的丙二酰化水平，从而抑制PPP通路，导致核苷酸合成的核糖-5-磷酸（R5P）不足，诱导结直肠癌DNA损伤并抑制肿瘤生长，提示SITR5可以作为结直肠癌治疗的有效靶点。景杰生物为该研究提供了丙二酰化修饰抗体支持。

五、丙二酰化调控植物逆境胁迫

Plant Cell | 丙二酰化修饰参与烟草对食草动物的直接防御

文章标题：Jasmonate and PpHsystemin Regulate Key Malonylation Steps in the Biosynthesis of 17-Hydroxygeranyllinalool Diterpene Glycosides, an Abundant and Effective Direct Defense Against Herbivores in Nicotiana Attenuata

发表期刊：Plant Cell（IF=10）

研究概述：研究发现北美烟草的地上部分存在的11种17-羟基香叶基芳樟醇二萜糖苷（HGL-DTGs）在年轻和生殖组织中含量最高。通过生化实验和质谱分析，确定丙二酰化是受草食和茉莉酸盐信号调节的关键生物合成步骤，在HGL-DTGs的分布和储存中可能发挥重要作用，使高浓度的HGL DTG植物的有价值组织免受食草动物的侵害。

Plant Physiol | 丙二酰化修饰研究揭示菊花抗寒新机制

文章标题：Lysine Malonylation of DgnsLIPID TRANSFER PROTEIN1 at the K81 Site Improves Cold Resistance in Chrysanthemum

发表期刊：Plant Physiology（IF=6.5）

研究概述：赖氨酸丙二酰化一直受到广泛关注，其在响应非生物胁迫中的作用尚未在植物中报道。该研究针对菊花中的非特异性脂质转移蛋白DgnsLTP1展开研究，利用丙二酰化修饰组学确定DgnsLTP1 K81位点发生丙二酰化修饰抑制质膜内在蛋白（DgPIP）降解，进一步促进了谷胱甘肽过氧化物酶（DgGPX）的表达，增强了GPX活性，消耗因寒冷胁迫产生的过量ROS，从而进一步增强了菊花的抗寒性。景杰生物为该研究提供了丙二酰化修饰组学技术支持。

景杰评述

丙二酰化修饰在机体内具有重要的作用，本文介绍丙二酰化修饰的发现、相关酶系统以及生物学功能方面的最新研究进展，但是其中仍有许多问题需要解决：丙二酰化修饰转移酶系统(“Writer”、“Reader”、“Eraser”)还存在着较大的空白，有待进一步完善；丙二酰化修饰被认为在糖酵解途径也有着积极参与，而糖酵解的副产物乳酸的堆积会造成乳酸化修饰，这也意味着丙二酰化修饰或许与乳酸化等修饰间也存在着的Crosstalk，利用修饰组学探究多种修饰之间对代谢异常造成的疾病也是当前乃至未来的研究趋势。

值得一提的是，丙二酰化具有常规的组蛋白与非组蛋白与其他组学结合的研究方案：组蛋白丙二酰化修饰通过转录调节将表观基因组与代谢组联系在一起，非组蛋白丙二酰化会改变蛋白质功能以传递蛋白质组-代谢组信号。除此之外，GAPDH丙二酰化调控巨噬细胞炎症信号的影响也进一步提醒了，丙二酰化独特的修饰方式对于管家基因（如GAPDH等）的修饰调控也是值得深入的研究方向。

景杰生物作为新型酰化研究的领跑者，在上万例样品中积累了丰富的新型酰化修饰研究经验和实验方案。可提供“从WB预筛选，新型酰化修饰组学分析，到运用丰富的酰化修饰位点特异性抗体进行功能验证，再到后续的CUT&Tag分析”等全流程服务。景杰生物PTMab抗体产品具有高特异性、高亲和力、高批间一致性等优势，其应用也多次见刊于Cell、 Nature、 Science等国际顶尖杂志。如果您想了解景杰生物研究产品和服务的更多信息，可咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。

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