景杰生物 | 报道
卵巢癌被认为是最致命的妇科恶性肿瘤之一，因其病情隐匿，患者通常在晚期才被确诊，导致整体预后较差。近年来，精准医学的发展使得PARP抑制剂成为BRCA1/2基因突变卵巢癌患者的标准治疗手段之一。然而，尽管PARP抑制剂在初期治疗中取得了显著效果，但随着用药的持续，许多患者会逐渐出现耐药性，使得治疗效果不尽如人意。这一现象在临床治疗中普遍存在，成为制约卵巢癌治疗成效的主要障碍。为了解决这一问题，亟需探索PARP抑制剂耐药的分子机制，寻找潜在的治疗靶点。
近日，浙江大学医学院附属妇产科医院汪辉教授团队在国际知名期刊Drug Resistance Updates（IF=15.8）上发表了题为“CYP1B1 promotes PARPi-resistance via histone H1.4 interaction and increased chromatin accessibility in ovarian cancer”的研究成果。该研究揭示了CYP1B1通过与组蛋白H1.4的相互作用，增加染色质可及性，从而促进PARPi（PARP抑制剂）耐药性的分子机制，为卵巢癌治疗耐药性问题提供了全新的思路，并为未来临床治疗策略的改变打下理论基础。景杰生物为该研究提供了质谱鉴定技术支持。
01
CYP1B1是耐药性的直接调控因子
CYP1B1传统上被认为是一种参与药物代谢的酶，主要负责药物和内源性化合物的代谢转化，尤其是在肝脏等器官中。然而，研究表明CYP1B1不仅仅通过其代谢功能影响药物的作用，还在癌细胞的基因调控中扮演了一个全新的角色。
研究首先发现，在Olaparib耐药的A2780-OlaR细胞系中，CYP1B1的表达水平显著上升。研究通过基因敲低和药物抑制等实验调控CYP1B1的表达和活性，观察细胞对Olaparib的敏感性变化，结果显示CYP1B1的表达降低或其活性受到抑制时，细胞对Olaparib的敏感性显著提高；而相反的，CYP1B1的过表达则大大增强了耐药性。这一系列实验表明，CYP1B1在调控卵巢癌细胞对PARP抑制剂的反应中起到了关键作用。这提示CYP1B1不仅是耐药性形成的一个标志，更是一个直接的调控因子。
图1 CYP1B1在耐药性中的重要作用
02
CYP1B1与H1.4互作影响染色质结构，从而调控细胞耐药性
进一步的，研究团队通过景杰生物提供的质谱鉴定和免疫共沉淀技术，发现CYP1B1不仅仅是一种孤立的蛋白，它还能够与组蛋白H1.4发生直接的相互作用。H1.4是一种重要的染色质接头组蛋白，其主要作用是帮助维持染色质的结构。
通过分析，研究团队发现这种相互作用是耐药性机制中的重要环节。H1.4可能会被CYP1B1影响从而影响染色质的结构，最终导致细胞的耐药性增加。
图2 H1.4调控Olaparib耐药性
03
耐药性与染色质结构相关
为探索耐药性形成与染色质结构相关的机制，团队运用ATAC-seq技术分析了耐药细胞系A2780-OlaR的染色质开放状态。结果显示，与非耐药细胞相比，A2780-OlaR细胞的染色质开放性显著增加。这意味着细胞的染色质结构变得更加松散，使得DNA损伤修复因子更容易接触到DNA并进行修复。
团队通过进一步的染色质可及性和基因表达分析，确认了这种变化PARP抑制剂耐药性密切相关。CYP1B1通过与H1.4的相互作用，使染色质结构更加开放，由此耐药细胞就能够更加高效地修复DNA损伤，进而有效抵抗Olaparib的治疗效果。
图3 ATAC-seq检测A2780-OlaR染色质可及性变化
图4 染色质可及性与Olaparib耐药性
综上所述，本研究揭示了CYP1B1调控细胞耐药性的机制，具体来说，CYP1B1能够与组蛋白H1.4相互作用，通过改变染色质的结构和可及性，影响卵巢癌细胞对PARP抑制剂的耐药性。这一发现改变了人们对CYP1B1功能的传统认知，拓展了其在癌症耐药性中的作用范围。该功能的发现意味着CYP1B1不仅通过直接参与药物代谢来影响药物效应，还可以通过改变染色质的可及性，间接地影响基因表达和细胞的耐药性。这为人们理解癌症细胞的耐药机制提供了全新的思路。
图5 CYP1B1通过与H1.4的互作用增加染色质可及性并促进PARP抑制剂
景杰评述
CYP1B1在染色质结构调控中的新角色，为卵巢癌耐药性治疗提供了一个全新的切入点。传统的治疗策略多半集中在阻断癌细胞的代谢途径，以减少药物被分解和排出的可能性，但这种方式对于已经产生耐药性的癌细胞效果有限。而本研究指出，与传统的直接针对基因突变的治疗手段不同，CYP1B1的调控机制更倾向于通过改变染色质状态来影响癌细胞的耐药性，这为开发新的联合治疗方案提供了可能性。例如，在未来的治疗中，CYP1B1抑制剂、染色质重塑药物等可能与现有的PARP抑制剂联合使用，以缓解或逆转耐药性。
汪辉教授团队的研究不仅在科学层面上取得了创新性的进展，还具备较强的临床转化潜力。目前，团队已经在体外和体内模型中验证了CYP1B1抑制剂在增强Olaparib敏感性方面的效果，并计划在未来开展更多的相关试验，以评估这些抑制剂在实际治疗中的应用可行性。同时，研究团队也在探索其他可能的治疗组合，以期进一步提高治疗效果，减少卵巢癌PARP抑制剂耐药性带来的困扰。
汪辉教授团队的这一发现，揭示了染色质动态变化在抗癌药物治疗中的重要性。这不仅有助于理解耐药性形成的分子基础，还为克服现有药物的局限性提供了全新策略。未来，随着CYP1B1相关药物的开发，或许能够为卵巢癌患者带来更为精准、高效的治疗手段。同时，这一发现也可能应用于其他类型的癌症，进一步扩大其治疗范围。汪辉教授团队表示，他们将继续致力于深入PARP抑制剂耐药性的调控机制，为抗耐药药物的研发贡献更多的力量。
参考文献：
Xue Y, et al. CYP1B1 promotes PARPi-resistance via histone H1.4 interaction and increased chromatin accessibility in ovarian cancer. Drug Resist Updat.
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