值得一提的是，其他新型修饰，如巴豆酰化、β-羟基丁酰化、琥珀酰化等，也在细胞代谢与疾病调控中扮演着多样化的角色，其重要性不可小觑。在上一期中，我们介绍了屡次登上正刊的巴豆酰化修饰（点击连接详细阅读：新型修饰大揭秘 ① | 善于抢头条的修饰：巴豆酰化）。本期我们为大家详细介绍酮体代谢破局点——β-羟基丁酰化修饰。希望通过这些分享，让大家在各自的研究领域中重新审视新型酰化修饰的无限潜力，从而提升研究的创新性和差异化，实现科研上的成功“破圈”。在禁食、锻炼、限制热量和生酮饮食等条件下，肝脏通过脂肪酸的β氧化过程能够诱导产生β-羟基丁酸（BHB）。长期以来，研究者们普遍认为，生酮状态下产生的大量BHB可以直接激活一系列保护基因的表达，从而发挥抗氧化、抗炎和神经保护等重要功能。直到2016年，芝加哥大学赵英明教授课题组在国际权威期刊Molecular Cell上首次报道了一种全新的酰化修饰类型——β-羟基丁酰化修饰（又称3-羟基丁酰化修饰，Kbhb），刷新了我们对这一领域的认知。该研究发现，BHB能够与游离的辅酶A（CoA）结合形成BHB-CoA，并在蛋白质的赖氨酸残基上形成β-羟基丁酰化修饰。组蛋白Kbhb的形成能够激活与饥饿相关的基因，帮助机体适应因饥饿引发的一系列代谢变化。此外，作为一种新发现的修饰类型，探究其酶系统对于阐述β-羟基丁酰化的修饰机理和功能尤其重要。21年2月，赵英明教授团队与中科院上海药物研究所团队联合发文，揭示了无论是在体内还是体外，酰基转移酶p300可以催化Kbhb发生并促进下游转录，而HDAC1和HDAC2则通过酶活介导去除Kbhb。此外，研究除了鉴定β-羟基丁酰化的多个调控酶之外，还通过β-羟基丁酰化修饰组学鉴定了更多的非组蛋白Kbhb底物，证明其参与DNA解旋、RNA剪接、染色质重塑、及转录调控等多个生物学过程。（全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/-mdLk2BXmoDJ-B3sSgTy5A）。近年来β-羟基丁酰化修饰持续升温，多项研究报道该修饰功能广泛，参与能量代谢、肿瘤发生、DNA损伤修复等众多生物学过程，并在生酮饮食、肿瘤进展、免疫调控、心脑血管疾病发生中发挥重要作用。接下来我们将精选领域内的经典研究，来为大家介绍，期望给您带来更多启发。Nat Metab | 生酮饮食通过β-羟基丁酰化修饰调控代谢
文章标题：Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation
发表期刊：Nature Metabolism（IF=18.9）
发表时间：2024年8月
研究概述：先前研究发现生酮饮食可以增加β-羟基丁酰化修饰水平。然而，生酮饮食是否以及如何通过Kbhb发挥功能仍不清楚。研究通过对接受生酮饮食的小鼠肝脏进行蛋白质组学、赖氨酸β-羟基丁酰化修饰组学、转录组学和代谢组学的多组学定量分析发现，生酮饮食通过赖氨酸β-羟基丁酰化修饰调控糖酵解和三羧酸循环等细胞过程。此外，研究开发了赖氨酸功能性位点预测框架pFunK，预测并验证了缩醛酶B（ALDOB）上发挥功能的重要Kbhb修饰位点，并进一步揭示了该修饰通过影响mTOR信号通路调控癌症代谢的新机制。景杰生物在赖氨酸β-羟基丁酰化修饰组学分析、多种修饰泛抗体、修饰抗体定制方面提供了原创性的蛋白质组学技术与抗体产品支持。
全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/a-MVj5joQ_-e9XRba7fi8Q
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Cell Rep | β-羟基丁酰化修饰通过酮体生成影响肝脏代谢
文章标题：Ketogenesis impact on liver metabolism revealed by proteomics of lysine β-hydroxybutyrylation发表期刊：Cell Reports（IF=7.5）研究概述：研究人员利用β-羟基丁酰化修饰特异性泛抗体首次系统性地研究了小鼠多种器官/组织蛋白质Kbhb情况，并利用饥饿应激、生酮饮食等多种促进生酮作用的方法，基于β-羟基丁酰化修饰组学，探究了生理和病理状态下，β-OHB对蛋白质Kbhb的影响。研究发现Kbhb富集于许多肝脏核心代谢通路中，和细胞解毒途径。此外研究发现，β-羟基丁酰化修饰可以直接抑制甲硫氨酸循环关键限速酶AHCY的活性，进一步揭示了β-羟基丁酰化修饰在生理病理过程中所扮演的角色。景杰生物为此项研究提供了β-羟基丁酰化特异性抗体支持。文章标题：MTA2 triggered R-loop trans-regulates BDH1-mediated β-hydroxybutyrylation and potentiates propagation of hepatocellular carcinoma stem cells发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=40.8）研究概述：肿瘤转移相关蛋白(MTAs) 是核小体重塑/组蛋白去乙酰酶复合物 (NuRD) 的重要组成部分，通过转录因子NuRD改变染色质状态以影响下游靶基因的转录过程，进而参与多种肿瘤的侵袭、转移等过程。然而，独立于NuRD，MATs是否能直接发挥转录调控作用尚不清楚。研究首次揭示了MTA2可以通过R环结构反式调节BDH1介导的组蛋白3-羟基丁酰化修饰，并促进肝癌干细胞增殖。即研究发现了一个由NuRD复合物的一部分组成的复合物（MTA2-HDAC2-CHD4），阐明了MTA2可以与HDAC2/CHD4相互作用，并通过R-环转录抑制BDH1，导致βHB的积累，以及H3K9bhb的增加，从而产生促进HCC形成和进展的连环效应。景杰生物为该研究提供了高特异性的β-羟基丁酰化修饰、乙酰化修饰抗体及免疫组化抗体。![]()
Medcomm | BDH1介导组蛋白β-羟基丁酰化调控LRRC31促进肺腺癌进展
文章标题：BDH1‐mediated LRRC31 regulation dependent on histone lysine β‐hydroxybutyrylation to promote lung adenocarcinoma progression研究概述：研究团队发现β-羟基丁酸脱氢酶 1 (BDH1) 在LUAD中显著过度表达，且调节整体细胞内Kbhb修饰水平。BDH1通过H3K9bhb调节 LRRC31 表达水平，从而促进LUAD发育。靶向BDH1的匹莫齐特和克唑替尼可以协同抑制LUAD的增殖。景杰生物为该研究提供了β-羟基丁酰化泛抗体、H3K9bhb抗体支持。原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.449![]()
Nat Immunol | β-羟基丁酰化调节T细胞记忆发育影响肿瘤免疫文章标题：Ammonia detoxification promotes CD8+ T cell memory development by urea and citrulline cycles发表期刊：Nature Immunology（IF=27.7）研究概述：CD8+ TM（记忆T）细胞被证明利用酮生和糖异生使碳流向糖原，并从糖原进入磷酸戊糖通路，导致NADPH的有效生成和随后的ROS的清除。然而，CD8+ TM细胞解毒氨的方式尚不清楚。研究通过机制解析发现尿素循环关键酶Cps1转录启动子区域的β-羟基丁酰化(H3K9bhb)诱发Cps1表达，从而触发尿素和瓜氨酸循环，引发Tm细胞氮处理和记忆维持。在体内肿瘤治疗模型中，Cps1高表达的Tm细胞显示出更高效的抗肿瘤功能，为T细胞回输的免疫治疗提供了全新的代谢调控思路，有着明确的临床转化意义。景杰生物为本研究提供了H3K9bhb抗体。Nat Cell Biol | 记忆T细胞中生酮反应调控组蛋白β-羟基丁酰化修饰
文章标题：Ketogenesis-generated β-hydroxybutyrate is an epigenetic regulator of CD8+T-cell memory development发表期刊：Nature Cell Biology（IF=17.3）研究概述：胞质中的磷酸烯醇丙酮酸盐羧基酶Pck1可以通过调节氧化还原反应的稳态来控制CD8+记忆T细胞的形成和维持。但是Pck1在CD8+记忆T细胞中是如何被调控的还很不清楚。研究团队发现CD8+记忆T细胞通过生酮反应途径将线粒体中的乙酰辅酶A转化为BHB。而且BHB会对Foxo1以及Foxo1的转录共激活因子Ppargc1a进行组蛋白β-羟基丁酰化修饰，上调FoxO1以及PGC-1α的表达以及他们的靶标基因Pck1的表达。这些发现为CD8+记忆T细胞如何平衡能量供应以及氧化还原稳态提供了新的见解，也为调节T细胞的记忆等方面提供了潜在的临床应用途径。景杰生物为本研究提供了β-羟基丁酰化修饰泛抗体、H3K9bhb抗体支持。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-019-0440-0![]()
Cell Discov | 酮体代谢通过β-羟基丁酰化调控新生儿心脏发育
文章标题：Neonatal ketone body elevation regulates postnatal heart development by promoting cardiomyocyte mitochondrial maturation and metabolic reprogramming发表期刊：Cell Dsicovery（IF=13.0）研究概述：新生儿各种器官的细胞必须经历一系列的重编程过程，以适应产后环境。这种代谢重编程发生在出生后的短短几天内。然而小鼠心脏在出生后1周内失去再生能力，这些变化背后的机制仍存在未知。研究团队通过多组学筛选发现酮体代谢相关基因的表达在围产期发生了显著变化。初乳短暂诱导新生儿心脏中酮体合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2 (HMGCS2)的表达。Hmgcs2敲除会导致线粒体成熟缺陷。Hmgcs2和酮体β-HB可能通过介导新生儿心脏中蛋白质β-羟基丁酰化和乙酰化来调节线粒体成熟。景杰生物为本研究提供了H3K9bhb抗体支持。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00447-6Adv Sci | 适应性代谢反应通过调节β-羟基丁酰化治疗缺血性中风
文章标题：Adaptive Metabolic Responses Facilitate Blood-Brain Barrier Repair in Ischemic Stroke via BHB-Mediated Epigenetic Modification of ZO-1 Expression发表期刊：Advanced Science（IF=14.3）研究概述：肥胖是中风的一个可改变的代谢危险因素，最近的研究表明它有益于神经康复。研究发现，全身补充主要酮体β-羟基丁酸酯 (BHB) 对保持血脑屏障 (BBB) 完整性和促进神经炎症消退具有明显作用。BHB通过H3K9β-羟基丁酰化（H3K9bhb）的表观遗传修饰上调内皮细胞中ZO-1的表达的，从而促进血脑屏障保护，为针对代谢反应治疗中风患者的有希望的策略奠定了基础。原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202400426![]()
β-羟基丁酰化与酮体代谢密切相关，其所参与的生物学调控过程，极有可能是生酮饮食的健康“密码”。通过上述案例我们可以看出，β-羟基丁酰化修饰的研究思路可以有以下几种方式：- 研究β-羟基丁酰化修饰在生酮饮食影响下对疾病进程的调控作用，我们可以从代谢重编程的角度出发，探索生酮饮食如何通过增强β-羟基丁酰化修饰来调节肿瘤细胞的代谢途径和能量供应（正如本文中的案例一）。
- 深入研究酮体代谢中关键酶如BDH1和HMGCS2的分子机制，我们可以了解这些酶在不同疾病状态下的活性变化，以及它们如何通过β-羟基丁酰化修饰来调控细胞内的信号传导和基因表达，从而揭示它们在疾病发展中的作用。
- 探讨外源性补充BHB对疾病的治疗潜力，可以集中在BHB如何通过β-羟基丁酰化修饰影响细胞的应激反应和细胞死亡途径，进而改善疾病的病理状态。
值得一提的是，β-羟基丁酰化不止在精准医学领域取得了重要进展，也在动植物研究领域中也取得了相应的突破，例如：安徽农业大学陈晓洋/潘月敏团队，运用β-羟基丁酰化修饰组学解析了Kbhb修饰通过影响关键蛋白的定位和酶活，调控稻曲病菌的致病机制（点击链接详细阅读：MCP重磅 | β-羟基丁酰化修饰组学揭示稻曲病菌致病新机制）。不过动植物领域的研究相对较少，仍存在较多的研究空间。景杰生物作为新型酰化研究的领跑者，上万例样品中积累了丰富的新型酰化修饰研究经验和实验方案。可提供“从WB预筛选，新型酰化修饰组学分析，到运用丰富的酰化修饰位点特异性抗体进行功能验证，再到后续的CUT&Tag分析”等全流程服务。景杰生物PTMab抗体产品具有高特异性、高亲和力、高批间一致性等优势，其应用也多次见刊于Cell、Nature、 Science等国际顶尖杂志。如果您想了解景杰生物研究产品和服务的更多信息，可咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。
景杰生物作为修饰组学领域的领跑者，拥有多种修饰抗体和修饰组学质谱检测服务。如果您想了解相关产品和服务的更多信息，请扫描下方二维码填写合作咨询表单、或咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。如有转载、投稿等其他合作需求，请在文章下方留言，或添加微信ptm-market咨询。
