Cell | 不吃早饭“肠”先知！浙江大学王迪：肠道也“挑食”

学术 2024-10-22 17:33 浙江

景杰生物 | 报道

小肠是人体重要的消化吸收器官，承担着吸收营养、分泌激素、与共生微生物互作以及防御病原体入侵的重要功能。小肠有一个显著的生理特征，即存在从肠内吸收饮食及微生物菌群来源的代谢物（肠腔面营养供给），以及从肠外经由血管供给的系统循环代谢物（血供面营养供给）共同构成的双向营养供应系统，其失衡与肠道功能异常、免疫屏障受损、系统代谢紊乱如肥胖和心血管疾病的发生密切相关。然而，目前对于该“肠内-肠外”双向营养供应模式如何差异化调控肠道生理功能，缺乏系统性研究。

此外，小肠的营养代谢活动表现出巨大的时空异质性。因此，深入理解小肠如何被其独特的营养环境时空调控，以及营养供应模式的紊乱如何导致疾病，对于开发新的治疗策略和营养干预措施具有重要意义。

10月19日，浙江大学医学院/附属邵逸夫医院王迪团队，联合浙江大学爱丁堡大学刘琬璐团队及中国科学院上海药物研究所刘佳团队在国际顶刊Cell杂志上在线发表了题为“A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense”的最新研究成果。该研究生成了一个全面的、高分辨率的小肠双向营养供应全景图，可视化了不同营养路径和营养种类在小肠吸收过程中的时空差异，阐明了肠腔面营养供给紊乱引发肠道脂质过度吸收，进而加剧心血管疾病发生发展的机制。提高了人们对小肠如何被这双向营养供应系统调节的理解。景杰生物为该研究提供了蛋白质组学技术支持。

小肠双向营养供给全景图

为了全面研究双向营养供应系统的调控作用，研究团队设计了3种小鼠喂养模型（3种营养供给方式）：a. 对照组小鼠：正常进食，静脉注射生理盐水；b. 全胃肠外营养组（Total parenteral nutrition，TPN）小鼠：剥夺其食物，静脉注射肠外营养液；c. 饥饿组小鼠：剥夺其食物，静脉注射生理盐水。

通过对肠间质液（Gut interstitial fluid，GIF）进行蛋白组学、代谢组学、转录组学等多维度分析发现，肠腔面营养和血供面营养对小肠的结构、代谢和微生物组有着不同的影响，且具有不同的生理功能：肠腔面营养显著提高了脂质、胆汁酸代谢物及相关肠道菌的丰度，对脂质的吸收代谢、上皮屏障功能和激素产生有影响；而血供面营养则富集了碳水化合物及有机酸，对肠道组织结构和细胞适应性的基本支持以及免疫调节有更大的影响。此外，二者在营养吸收模式上存在显著差异。

图1 小肠中双向营养供应系统的多维度表征

小肠绒毛的代谢异质性和功能特化的空间特征

小肠的绒毛和隐窝结构形成了一个复杂的细胞生态系统，不同细胞在空间上分布不均，承担着不同的功能。这引出了一个问题：不同来源的营养在小肠内的吸收方式及其对功能的影响是否一致？为此，研究团队经过验证发现肠腔面供给的营养在小肠吸收具有空间分布差异及细胞类型偏好性，主要表现为脂质在绒毛顶端被吸收且杯状细胞偏好性摄取谷氨酰胺，而血供面营养则表现为均一性吸收。

谷氨酰胺是人体内最大量的游离氨基酸，其能减轻肠道损伤，但其具体作用机理有待进一步研究。研究发现在对照组小鼠中，杯状细胞与邻近的肠细胞相比，谷氨酰胺积累更高，其偏好性摄取的谷氨酰胺对于维持其胞内的氧化还原平衡、杯状细胞粘液产生、肠道粘液免疫有关键作用。

图2 小肠绒毛内高分辨率代谢异质性和功能特化的空间特征

双向营养供应系统对机体防御和营养吸收的调控作用

全肠外营养供给（TPN）是临床上为肠道功能严重受损的患者提供关键营养支持的治疗方式。然而，TPN的使用可能会使得肠道屏障功能损害等。研究团队发现在只有肠外营养供给时会引起肠道特定真菌及相关代谢产物细胞松弛素H（cytochalasin H）的显著增加，进而导致上皮细胞间紧密连接受损。而抗真菌药物处理能够挽救由于血供面营养供给引起的肠道屏障受损。

进一步的，研究团队探究了缺乏或打乱肠道的营养供给对机体产生的影响，经过系列实验发现，在特定的时间窗口内缺乏肠腔面营养供给会重塑染色质可及性、相关转录机制以及组织的吸收功能，进而触发小肠上皮脂质吸收的持续适应性变化，最终扰乱小肠的脂质摄取。

图3 在特定时间窗口内缺乏肠腔面营养物质会干扰小肠脂质吸收

不吃早餐会诱导胆固醇过度吸收，从而加剧代谢疾病

快节奏的生活方式使得人们出现长期不规律饮食（如不吃早餐）的现象，此前有结果表明不吃早餐与心血管疾病发病率增加有关，但其潜在机制尚不清楚。为此，研究团队设置了相应进食方案模型，验证发现当肠外营养供给16小时后，通过进食供应的肠腔面营养特别是脂质在小肠中的吸收效率显著提高，这与生活中不吃早餐所产生的空腹时间类似。

进一步的，研究人员构建了相应小鼠模型来模拟人群中不吃早餐的进食习惯，结果发现不吃早餐（而后喂养高胆固醇）的这种方式会引起肠细胞中包括胆固醇转运蛋白NPC1L1等脂质吸收基因的表达重编程，从而介导肠道对胆固醇的过度吸收进而加剧动脉粥样硬化的发展，而使用Npc1l1的特异性抑制剂ezetimibe可预防这些病变。

图4 不吃早餐的喂养模式导致全身代谢稳态受损

综上所述，该研究通过蛋白组、转录组、代谢组等多组学全面构建了小肠双向营养供应模式全景图，揭示了不同营养路径和营养种类对小肠吸收过程的不同调控机制，包括粘液产生、屏障完整性和脂质吸收，并阐明了肠腔面营养供给紊乱引发肠道脂质过度吸收进而加剧心血管疾病发生发展的机制。加强了我们对不同营养供给模式如何影响小肠调节的理解。

图5 本研究模式图

景杰评述

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