Genome Biol | 北大口腔医学院李铁军：乳酸化修饰促进口腔鳞状细胞癌进展机制

学术 2024-10-30 16:34 浙江

景杰生物 | 报道

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是一种常见的恶性肿瘤，起源于口腔粘膜的鳞状上皮细胞，占所有口腔癌病例的90%左右。其发病率和死亡率均较高，对患者的生活质量和生存预后构成严重威胁。OSCC的发病过程涉及多阶段的复杂变化，尽管已有研究探索了OSCC的分子机制，但目前对于其精确的分子病理仍知之甚少，这限制了有效治疗靶点的发现和新型治疗策略的开发。

乳酸化作为一种新型翻译后修饰类型，近年来被证实在多种肿瘤中通过直接靶向组蛋白和转录因子，影响关键基因的转录水平，进而参与肿瘤的发展。此外，乳酸化还能够作用于多种非组蛋白来参与调控细胞内的多种生物学过程。尽管乳酸化在肿瘤生物学中的重要作用逐渐被认识，但其在OSCC中的具体作用和调控机制尚不清楚。

10月15日，北京大学口腔医学院李铁军、张荷钰团队联合在国际知名学术期刊Genome Biology上在线发表了题为“Multi-omics reveals lactylation-driven regulatory mechanisms promoting tumor progression in oral squamous cell carcinoma”的最新成果，该研究通过蛋白质组学、乳酸化修饰组学揭示了口腔鳞状细胞癌中受乳酸化调控的潜在调节网络，阐明了dexh-box解旋酶9（DHX9）K146位点的乳酸化修饰促进了OSCC的发生进展机制，为开发针对OSCC的靶向疗法奠定了基础。

该研究首先利用乳酸化泛抗体进行免疫组化初筛，发现OSCC组织中乳酸化水平显著提升，且与恶性肿瘤分级直接相关。通过对6对OSCC组织进行蛋白质组学和乳酸化修饰组学分析，结果共鉴定到1033种蛋白质上的2765个乳酸化位点。然后通过CUT&Tag、转录组测序等技术，锁定到DHX9 K146位点乳酸化是OSCC进展的关键因素，从而削弱了其对OSCC的抑制作用，进一步促进OSCC的发生和进展。景杰生物为该研究提供了蛋白质组学、乳酸化修饰组学技术支持和系列乳酸化修饰抗体。

OSCC进展中整体乳酸化修饰水平上调

为了探究乳酸化是否影响OSCC发生发展，研究团队运用景杰生物提供的乳酸化修饰抗体对81例OSCC病例进行免疫组织化学染色，并结合WB验证，结果发现与正常癌旁组织（NAT）相比，OSCC组织中的乳酸化水平显著升高。且OSCC的恶性肿瘤分级与乳酸化程度之间存在直接相关性，随着恶性肿瘤的增加，乳酸化水平也上升。

为进一步鉴定OSCC组织和NAT之间乳酸化水平显著不同的蛋白质，研究团队对6对OSCC组织进行了蛋白质组和乳酸化修饰组学分析。结果共鉴定到1033种蛋白质上的2765个乳酸化位点。通过对蛋白质表达和乳酸化水平进行差异分析，研究团队发现OSCC中乳酸化水平普遍显著上调。

图1 OSCC中的乳酸化水平显著高于正常癌旁组织

乳酸化对OSCC中生物学功能和相关信号通路的影响

研究发现，乳酸化广泛参与了细胞内的多种生物过程，特别是在细胞质和细胞核中的分布表明它可能在基因表达调控和细胞信号传递中发挥作用。此外，乳酸化还影响了一系列关键的代谢途径，包括糖酵解、脂质代谢和氨基酸代谢，这些代谢活动的调节可能对肿瘤细胞的生长和存活至关重要。

进一步的分析显示，乳酸化通过影响细胞活动、细胞间通讯以及与炎症和肿瘤发生相关的信号通路，可能在OSCC的发展中起到推动作用。特别是，乳酸化与肿瘤相关通路的显著关联，如Hippo信号通路、T辅助细胞17（Th17）细胞分化、白细胞介素17（IL-17）信号通路、糖酵解/糖异生和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。以上结果表明，在OSCC发生和发展过程中，乳酸化水平的增加可能在这些途径中发挥关键调节作用。

图2 蛋白质组学和乳酸化修饰组学富集分析

乳酸化相关的表观遗传调控

为进一步阐明OSCC中乳酸化修饰的生物学功能，研究将OSCC细胞系CAL27用10 mM乳酸处理24小时，而后对处理组和对照组样品使用景杰生物提供的泛乳酸化修饰抗体进行CUT&Tag-seq、ATAC-seq和RNA-seq分析。结果发现乳酸化能够增加染色质的可及性，尤其是在转录起始位点附近，从而可能促进相关基因的转录活性。这些结果表明，乳酸化通过改变染色质的结构，可能在调节OSCC相关基因表达中起到关键作用。

此外，通过对CUT&Tag-seq、ATAC-seq和RNA-seq进行多组学综合分析，研究团队确定了217个受OSCC中乳酸化的影响而表达增加基因。ChIP-qPCR等实验验证了潜在癌基因转录水平的改变，结果显示相比于NAT，OSCC中CASP3、HSP90AA1、HSP90B1、TPR、RAS和CCND1显著上调，提示其可能受到乳酸化水平的调控。

图3 乳酸化驱动的癌基因集表达

DHX9-146Kla可能逆转DHX9对OSCC的抑制作用

最后，研究聚焦于口腔癌致癌的关键因子DHX9，其是一种多功能核蛋白，显著参与RNA加工、转录和翻译。研究发现与NAT相比，OSCC中DHX9的K146乳酸化水平显著增加。

研究发现，过表达DHX9有效地抑制了细胞迁移和侵袭。而后通过细胞实验、氨基酸突变等实验，研究团队发现DHX9 K146la与野生型DHX9表现出不同的效应，乳酸化显著减轻了其对细胞增殖、迁移和侵袭的抑制作用，表明乳酸化DHX9可能显著促进OSCC的发生。

图4 DHX9抑制OSCC的发生和进展，乳酸化可逆转其抑制作用

综上所述，该研究通过对6对OSCC组织进行蛋白质组学和乳酸化修饰组学分析，并结合CUT&Tag等技术，揭示了DHX9 K146的乳酸化修饰促进OSCC的作用机制，强调了靶向DHX9 K146可作为新的治疗策略来恢复或增强DHX9的肿瘤抑制功能，从而抑制OSCC的进展。这一研究不仅增进了我们对OSCC分子机制的理解，也为未来的治疗提供了新的视角和潜在的干预点。

景杰评述

本研究首先从表型观察出发，发现OSCC的整体乳酸化水平上升，然后通过蛋白质组学、乳酸化组学联合CUT&Tag等多组学分析，并结合乳酸化泛抗体验证，发现乳酸化可以影响肿瘤相关通路关键基因的转录，并进一步锁定了与该癌种相关的关键调控因子DHX9以及其乳酸化对OSCC进展的调控作用。本文的研究思路十分值得我们借鉴。

2024年，正值乳酸化修饰发现五周年，乳酸化修饰调控的深刻内涵和重要研究价值日益显现。在不到一年的时间里，4篇乳酸化重磅成果登上CNS正刊。一系列明星蛋白，如p53，cGAS等均可发生乳酸化修饰并改变它们的功能。同时，L-赖氨酸乳酸化（KL-la）、D-赖氨酸乳酸化（KD-la）和N-ε赖氨酸（羧乙基）乳酸化（Kce）三种修饰异构体的区分，亦使乳酸化的功能解析更加精细。乳酸化的精准研究已经迈向了全新时代！景杰生物现已全面提供L-乳酸化修饰、D-乳酸化修饰泛抗体，可特异性识别L-/D-乳酸化修饰，更真实、精确揭示L-/D-乳酸化修饰的相关功能与分子机制。此外，景杰生物可提供“从WB预筛选，乳酸化修饰组学分析，到运用丰富的乳酸化修饰位点特异性抗体进行功能验证，再到后续的CUT&Tag分析”等全流程服务，欢迎咨询！

参考文献：

Jing F, et al. 2024. Multi-omics reveals lactylation-driven regulatory mechanisms promoting tumor progression in oral squamous cell carcinoma. Genome Biol.

精彩往期推荐

Nature | 浙江大学张龙：AARS1/2调控cGAS乳酸化并抑制固有免疫

2024-09-25

Nature | 中山大学张常华/尹东/何裕隆：NBS1乳酸化调控化疗抵抗新机制

2024-07-04

Cell | 苏州大学周芳芳：AARS1介导p53乳酸化促进肿瘤发生新机制

2024-04-23

“乳”此重要，Cell揭秘：乳酸化修饰调控同源重组修复新机制

2023-12-21

乳酸化修饰深度综述 | 乳酸化在生物学和疾病中的关键角色

2024-10-09

乳酸化5周年特别直播 | 再启新程！乳酸化精准研究2.0时代的研究新策略

2024-10-18

景杰生物作为修饰组学领域的领跑者，拥有多种修饰抗体和修饰组学质谱检测服务。如果您想了解相关产品和服务的更多信息，请扫描下方二维码填写合作咨询表单、或咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。如有转载、投稿等其他合作需求，请在文章下方留言，或添加微信ptm-market咨询。

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDM5NjQxOA==&mid=2650570763&idx=1&sn=99d98977cc651f27f58d1eff8a0e1114

精准医学与蛋白组学

蛋白质组学、修饰组学与精准医学领域的最新前沿~

最新文章

Adv Sci三篇连发 | 乳酸化响应代谢重编程，调控疾病进展及耐药

Hepatology | 新发现！泛素化修饰组学揭示肝细胞癌分子分型和治疗靶点

DRU | 浙江大学汪辉： CYP1B1介导卵巢癌PARP抑制剂耐药机制

Mil Med Res | 中美科学家共同揭示乳酸血症促进脓毒症肺内皮细胞死亡新机制

夺“金”行动！35+修饰大咖直播，翻译后修饰研究思路轻松掌握！

Aging Cell二重奏 | β-羟基丁酰化抑制记忆衰退促进肌肉生成

新型修饰大揭秘 ⑥丨修饰常青树：百花齐放的棕榈酰化

Genome Biol | 北大口腔医学院李铁军：乳酸化修饰促进口腔鳞状细胞癌进展机制

热点直击 | 2024年CNS文章盘点，蛋白组学科研登顶的策略解析

新型修饰大揭秘 ⑤ | 代谢调控“手术刀”：丙二酰化修饰

热蛋白质组学（TPP）获HUPO大奖，该技术魅力何在？

Cell | 不吃早饭“肠”先知！浙江大学王迪：肠道也“挑食”

Nature | Matthias Mann：空间蛋白组发现致命皮肤病新疗法

Nat Immunol | MD安德森癌症中心揭示组蛋白乳酸化驱动T细胞代谢和功能

乳酸化5周年特别直播 | 再启新程！乳酸化精准研究2.0时代的研究新策略

新型修饰大揭秘 ④ | “异”军突起的代谢新抓手：2-羟基异丁酰化修饰

PNAS | 上海长海医院团队报道中国前列腺癌的磷酸化组学分型新成果

40分重磅综述必看！一文带你了解组蛋白新型酰化修饰与疾病研究的最新进展

畅销全球，屡创新高 | 景杰抗体的九月缤纷舞台

新型修饰大揭秘 ③ | 揭开线粒体能量代谢的新篇章：琥珀酰化修饰

直播预告 | 10月17日，势如“珀”竹！琥珀酰化领跑基础研究新范式

Cancer Cell | 多修饰组学图谱揭示高级别胶质瘤的多维调控机制和肿瘤演化

乳酸化修饰深度综述 | 乳酸化在生物学和疾病中的关键角色

iScience | 上海药物所黄河：SIRT1/3是乳酸化修饰“eraser”

JHM | 吉林大学杨振明/尤江峰团队磷酸化修饰组揭示大豆抗铝胁迫蛋白及机制

Nature | 浙江大学张龙：AARS1/2调控cGAS乳酸化并抑制固有免疫

大牛新作！Gut | 肠道菌群蛋白可预测酒精肝死亡风险

全球首发 | D-乳酸化修饰解码生命奥秘，乳酸化修饰疆土再开拓

Drug Resist Update | 南方医院谭万龙团队揭示O糖基化调控肾癌耐药新机制

新型修饰大揭秘 ② | 酮体代谢破局点：β-羟基丁酰化

Cancer Res | 郑大一附院张猜团队揭示乳酸化修饰调控肺癌免疫逃逸新机制

畅销全球，屡创新高 | 景杰抗体的八月缤纷舞台

Nat Commun：O-糖基化修饰揭示“黑死病元凶”鼠疫菌的生存机制

新型修饰大揭秘 ① | 善于抢头条的修饰：巴豆酰化

Circ Res | 青大/哈医大联合揭示：NAE1巴豆酰化修饰调控病理性心肌肥厚

创新「饰」界，「酰」露锋芒！巴豆酰化驱动精准医学研究直播预告

百花齐放 | 2024年新型酰化修饰研究精选【非乳酸化篇】

Nat Chem Biol | 水雯箐/庄敏团队解析内源GLP-1受体的细胞膜蛋白互作组

Cell子刊 | 范先群院士团队综述：乳酸代谢/乳酸化在眼部发育及疾病中发挥关键作用

Mol Plant | 中棉所何守朴/杜雄明组揭示GA-SL串扰调控陆地棉株高新机制

即刻点击！10+乳酸化修饰大咖直播合集，紧跟国金新趋「饰」！

Adv Sci | 打蛇打七寸！降低琥珀酰化影响线粒体氧化应激，可缓解急性肝损伤

冰与火之歌！L-乳酸与D-乳酸以不同模式调控肝细胞癌

Cell Metab | 陆炎/胡承/李垚/赵冰：丙酰化修饰调控非酒精性脂肪肝新机制

科研界的“悟空”传奇：揭秘组蛋白修饰的“七十二变”

吃什么降血糖？Cell Metab | 蛋白质组揭示不同营养刺激胰岛素分泌的个体差异性

Cell Metab | 暨南大学张力：运动缓解焦虑-乳酸化新机制

Cell Metab封面文章 | 川大华西李涛团队：乙酸改善睡眠紊乱

Nat Commun | 首都医科大学李兵辉/杨传真：巴豆酰化调控缺氧下的肿瘤进展机制

“植”得信赖！修饰组学推动植物科技创新线上直播

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉