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景杰生物 | 报道
前列腺癌已成为当前全球男性健康的主要威胁之一，其临床表现具有高度的异质性。前列腺癌往往在惰性期，可通过血清前列腺特异性抗原（PSA）水平诊断，但会导致严重的过度治疗问题。因此，研究者们致力于寻找能够准确预测前列腺癌进程的新型生物标志物，以实现更精确的诊断和个性化治疗。此前，上海长海医院高旭与美国华盛顿大学王艇在Nature上发表了首个以中国人群为基础的前列腺癌基因组和表观组图谱[1]。然而，人们逐渐意识到核苷酸特征不足以代表蛋白质多样性，蛋白质才是生物学功能的主要执行者。因此，表征蛋白质的蛋白质组学和翻译后修饰组学将使我们更好地了解生物活动和疾病病理学的潜在机制，并确定各种疾病的新治疗靶标。近日上海长海医院团队杨成华研究员、高旭教授、王林辉教授与中国科学院营养与健康研究所李昕研究员团队再度联合，在他们上述研究基础上，报道了中国前列腺癌的磷酸化组学分型新成果“Proteomic and phosphoproteomic landscape of localized prostate cancer unveils distinct molecular subtypes and insights into precision therapeutics”[2]，并刊登于国际知名学术期刊PNAS上。该研究通过蛋白质组、磷酸化修饰组学确定了3种不同的前列腺癌亚型及相关的功能通路，并发现了富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子1（SRSF1）的表达和活性对驱动前列腺癌细胞的恶性特性至关重要，为前列腺癌治疗提供了潜在治疗靶点。
该研究通过对82个中国前列腺癌患者肿瘤组织和匹配的邻近正常组织进行蛋白质组学和磷酸化修饰组学分析，结果共鉴定到10602种蛋白质和21682个磷酸化修饰位点。根据组学数据，研究确定了3种不同的前列腺癌蛋白质组学亚型，其具有不同的分子特征和临床预后。此外，研究强调了SRSF1的磷酸化在促进前列腺癌细胞恶性特征方面的潜在意义，为中国人群前列腺癌的个性化治疗提供了新策略。景杰生物为该研究提供了蛋白质组学、磷酸化修饰组学技术支持。为深入了解前列腺癌蛋白质水平的生物学机制，研究者通过对41名前列腺患者组成的CPGEA队列中的肿瘤组织和匹配的邻近正常组织进行了基于质谱的蛋白质组学和磷酸化修饰组学的全面分析。结果共鉴定到10602种蛋白质和5834种蛋白质上的21682个磷酸化修饰位点。研究者通过包括主成分分析、差异表达蛋白分析、富集分析和激酶底物富集分析等在内的系列生信分析揭示了肿瘤样本和正常样本之间显著差异。同时也鉴定到与前列腺癌相关的激酶，如细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK2/CDK6/CDK7）、酪蛋白激酶（CSNK2A1/CSNK1A1）和Cdc2样激酶（CLK1/CLK2）等。![]()
蛋白质组学结果表明肿瘤样本之间存在显著异质性。研究者通过非负矩阵分解共识聚类分析，在该队列中确定了3种蛋白质组学亚型：亚型S-I（n=8）、S-II（n=11）和S-III（n=22）。分析发现，3种亚型富集的生物途径不同：S-I亚型富集到与免疫过程相关的通路富集；S-II亚型富集到在与细胞迁移、分化和增殖相关的通路中富集；S-III亚型在与细胞代谢相关的通路中显著富集。值得一提的是，通过对每种亚型鉴定到的差异磷酸化修饰位点对应基因进行通路分析，研究者得到了与蛋白质组学亚型特征通路富集一致的结果。此外，研究者还发现，3种亚型在原癌基因ETS相关基因（ERG）融合的频率、拷贝数变化、与前列腺癌相关的FOXA1蛋白的表达、前列腺癌潜在治疗靶点COL1A1、FOLH1等表达方面在存在较大差异。且3者在T辅助细胞2和成纤维细胞等细胞类型丰度上也存在显著差异。以上结果表明，前列腺癌的3种亚型具有不同的分子特征和临床预后，并存在肿瘤微环境异质性。接下来，研究通过筛选、验证了13种蛋白质作为前列腺癌预后预测的生物标志物的潜力。研究者通过使用TieDIE算法，结合了包括基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组学数据，以及现有的通路数据库，集成了包括多种转录因子和磷酸激酶等在内的通路数据库。亚型特异性TieDIE分析揭示了蛋白质组学亚型的特异性通路网络，特别是在干性途径中。其中，研究者发现SRSF1仅在S-II亚型中表现出显著的磷酸化。图3 多组学整合分析揭示3种蛋白质组学亚型特异性通路网络最后，研究者重点关注了在不同蛋白质组学亚型中被特异性激活或抑制的激酶的底物，结果聚焦于SRSF1（RNA剪切的致癌基因和RNA剪切的关键调节因子）。通过在LNCaP和PC-3细胞系中敲低SRSF1后发现，细胞增殖、细胞周期和迁移的显著减少。同时，研究发现SRSF1 S199的磷酸化对前列腺癌细胞的增殖至关重要。此外，鉴于SRPK1是调节SRSF1磷酸化、定位和活性的上游激酶，研究者使用SRPK1抑制剂SPHINX31进行了体外和体内的验证，结果发现SPHINX31有效抑制了细胞增殖，使得细胞周期停滞，且细胞显著凋亡。以上结果表明SRSF1的磷酸化对于前列腺癌进展中发挥关键作用，提示它是前列腺癌治疗的潜在治疗靶点。![]()
图4 抑制SRSF1活性可抑制前列腺癌细胞的恶性特征综上所述，该研究通过对中国人群的82个肿瘤组织和匹配的邻近正常组织进行蛋白组学和磷酸化修饰组学分析，最终确定了3种蛋白质组学亚型，他们在分子特征、临床预后和肿瘤微环境方面存在显著差异。多组学综合分析揭示了SRSF1磷酸化在前列腺癌细胞恶性特征方面发挥关键作用。该研究为了解中国人群前列腺癌的分子机制提供了重要的理论参考和个性化治疗靶点，并有助于开发前列腺癌患者的个性化治疗策略。本研究是在长海医院泌尿外科团队发表了亚洲人前列腺癌基因组图谱的基础上[1]，通过全面的蛋白组学和磷酸化修饰组学，将中国患者的前列腺癌进行了深入的分子分型和机制解析，为驱动前列腺癌的发展提供了重要的分子见解。这体现了蛋白质修饰组学对于肿瘤及异质性研究发挥的关键作用及火热前景。值得一提的是，本研究通过磷酸化修饰组学富集到的特异性激酶，可能作为潜在亚型的特异性药物靶标。而不同于常见的磷酸激酶，针对受体酪氨酸激酶的小分子激酶抑制剂（SMKI），目前也有多种成功投入临床应用，足以体现酪氨酸磷酸化重要的临床应用价值。此外，鉴于酪氨酸磷酸化的其结构特殊、功能重要、应用广泛受到了科研工作者的广泛关注，那是否存在其他信号通路中的分子发生了酪氨酸磷酸化，进而参与调控前列腺癌的恶性特征，这也值得进一步探讨。1. Li J, et al. 2020. A genomic and epigenomic atlas of prostate cancer in Asian populations. Nature.2. Wang Z, et al. 2024. Proteomic and phosphoproteomic landscape of localized prostate cancer unveils distinct molecular subtypes and insights into precision therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A.景杰生物作为修饰组学领域的领跑者，拥有多种修饰抗体和修饰组学质谱检测服务。如果您想了解相关产品和服务的更多信息，请扫描下方二维码填写合作咨询表单、或咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。如有转载、投稿等其他合作需求，请在文章下方留言，或添加微信ptm-market咨询。
