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吃什么降血糖？Cell Metab | 蛋白质组揭示不同营养刺激胰岛素分泌的个体差异性

学术   2024-08-21 17:18   浙江  
景杰生物 | 报道

胰岛素分泌是机体为了维持能量稳态，由胰岛b细胞响应营养刺激而发生的行为。2型糖尿病（T2D）是一种与胰岛素分泌和作用受损相关的代谢性疾病，其发病机制复杂，涉及胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍。在2型糖尿病的发展过程中，胰岛素分泌的变化是一个关键因素。然而，当前对胰岛素分泌的研究主要基于小鼠模型。

碳水化合物（葡萄糖）、蛋白质（氨基酸）、脂肪（脂肪酸）是三种重要的营养物质。其中葡萄糖是胰岛素分泌的主要驱动因素，然而蛋白质和脂肪也可能对其释放产生调节作用。但是当前，人们对于胰岛素分泌的研究主要局限于葡萄糖刺激，尚无针对三种营养物质刺激下的胰岛素分泌的研究报道。

近日，加拿大英属哥伦比亚大学和温哥华海岸健康研究所的James D.Johnson、Jelena Kolic研究团队在代谢生物学顶级期刊Cell Metabolism上发表了题为“Proteomic predictors of individualized nutrient-specific insulin secretion in health and disease” 的最新科研成果。揭示了胰岛响应不同营养物质的机制，以及不同营养物质刺激胰岛素分泌的个体差异性。


研究对大队列临床胰岛组织开展蛋白质组学和转录组学分析，揭示了胰岛组织在三种营养物质（葡萄糖、氨基酸、脂肪酸）刺激下的胰岛素分泌动力学，并找到了可预测不同种类营养物质刺激下胰岛素分泌反应的蛋白。这一成果有望推进糖尿病患者的个性化治疗。

图1 Graphical abstract

01

三种营养素刺激胰岛素分泌的个体差异性

该研究对140名捐赠者（包括123名健康个体，17名T2D患者）的胰岛在三种营养素（即碳水化合物（葡萄糖）、蛋白质（氨基酸）、脂肪（脂肪酸））刺激下的胰岛素分泌量进行了测定。

研究结果表明，胰岛对碳水化合物刺激产生的胰岛素反应最强，其次是氨基酸，最后是脂肪。此外，研究还发现与健康捐赠者相比，T2D患者在葡萄糖和脂肪酸刺激下分泌的胰岛素显著降低，但亮氨酸刺激下的胰岛素分泌没有受到显著影响，提示摄入治疗性蛋白质或可在糖尿病治疗和管理中发挥重要作用。

图2 三种常量营养素刺激胰岛素分泌的个体差异性

02

健康个体和T2D患者胰岛的蛋白质组学分析

为探究T2D患者在胰岛素分泌和基因表达之间的关系，研究人员对胰岛进行了全面的蛋白质组学（来自118个健康个体和16个T2D患者）和转录组学(来自82个健康个体和8个T2D患者)解析。

结果显示，T2D患者胰岛的细胞组成发生显著改变，a细胞增多且b细胞减少。与转录组数据相比，T2D患者的胰岛组织在蛋白质水平上的差异更显著。此外，研究确定了T2D患者中，与葡萄糖刺激的胰岛素分泌相关的关键蛋白，包括线粒体蛋白精氨酸酶2（ARG2）、N-乙酰天冬氨酸合成酶（NAT8L）等。

接下来的研究发现，不同个体的胰岛对营养素刺激的胰岛素分泌反应存在显著差异，值得注意的是，一些胰岛对脂肪酸的反应比葡萄糖更强烈，该结果颠覆了脂肪几乎不影响胰岛素分泌的传统观点。

图3 正常和2型糖尿病患者的胰岛素分泌、转录组和蛋白质组分析

03

决定胰岛素分泌异质性的蛋白质网络

研究发现在T2D患者的胰岛中，与葡萄糖和线粒体代谢耦合相关的蛋白质较少，这解释了葡萄糖刺激的胰岛素分泌减弱。相反，参与细胞骨骼肌动蛋白重塑的蛋白平均含量较高，这与胰岛细胞中丝状肌动蛋白限制葡萄糖刺激的胰岛素分泌的作用一致。

此外，研究通过共表达网络分析揭示了与胰岛功能紧密相关的蛋白质网络，确定了18个协同调节的蛋白网络模块，其中9个模块与胰岛功能显著相关。与细胞骨架重组、线粒体代谢和胰岛素加工相关的模块与营养素刺激的胰岛素分泌呈正相关，蛋白质运输和定位作用相关模块与KCl刺激的胰岛素分泌呈正相关，与脂质刺激呈负相关。以上结果表明这些蛋白质网络模块对不同营养物质刺激有不同的响应。

图4 决定胰岛对营养素异质性的蛋白质组网络

04

高脂肪或高氨基酸反应群体的独特蛋白质组特征

大多数人群在葡萄糖刺激下会分泌较多的胰岛素。但通过大规模的临床蛋白质组学分析，该研究发现了一个全新的人群，相比于葡萄糖，他们对脂质或者氨基酸（亮氨酸）刺激，有异常大的胰岛素分泌反应。

蛋白质组学数据显示，高脂质反应的胰岛中Wnt家族成员4（WNT4）的丰度降低30%，说明胰岛处于不成熟状态，并且其在小分子蛋白质修饰、AKT信号传导和脂质代谢、内质网信号整合等功能中异常或缺陷。

图5 脂肪/蛋白质高反应者的原型反应和蛋白质组学特征

05

胚胎干细胞衍生胰岛的营养反应

从胚胎干细胞分化为β细胞替代物或可用于糖尿病治疗。研究发现与人类胰岛相比，胚胎干细胞衍生的胰岛释放的胰岛素水平仅为1/10，且它们对于葡萄糖、氨基酸反应性低于人类胰岛。

进一步的，研究对比了人类原代胰岛和胚胎干细胞衍生胰岛的蛋白质组学差异。数据结果显示，与人类胰岛相比，胚胎干细胞衍生胰岛的蛋白质组发生了显著变化，包括未成熟β细胞标记物的增加及脂肪酸转运和代谢相关蛋白的上调。

此外研究发现，胚胎干细胞衍生胰岛对脂质反应较高。以上结果表明胚胎干细胞衍生胰岛在葡萄糖和氨基酸反应方面有特殊缺陷，更具有脂质响应性。

图6 干细胞衍生的胰岛样簇的营养反应和蛋白质组学特征

综上所述，该研究基于大队列的临床胰岛样本，运用蛋白质组学和转录组学技术，深度探讨了健康人群与T2D患者的胰岛素分泌差异，以及胰岛受三种常量营养素（葡萄糖、氨基酸、脂肪酸）刺激产生胰岛素的分泌动力学。研究揭示了T2D患者胰岛素分泌减少的分子机制，并证明营养素刺激胰岛素分泌存在个体特异性，并具有各自的蛋白质组特征。此外，研究还鉴定到有高脂质反应的人群，其胰岛素分泌反应可能与β细胞不成熟有关。为未来推进临床研究中营养领域的个性化治疗奠定了基础。

景杰评述

值得一提的是，本研究通过蛋白质组学及转录组学技术揭示了个体间在胰岛素分泌动态上的差异性，不仅增进了我们对胰岛素分泌调控机制的理解，还为2型糖尿病的治疗提供了潜在的新靶点。作为具有胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的常见代谢性疾病，2型糖尿病对患者的健康构成重要威胁，近年来，科研人员对2型糖尿病的研究持续深入，包括病理机制、治疗方法以及并发症的预防和治疗。例如：


综上所述，这些成果提示我们在以2型糖尿病为例的代谢性疾病中，蛋白质翻译后修饰、新型酰化修饰普遍存在，且具有不可忽视的作用。而借助蛋白质组学、翻译后修饰组学技术则是揭示疾病进程、发掘疾病治疗新靶点的重要手段。我们相信基于蛋白质修饰组学的研究会对代谢性疾病和其它临床科学问题的阐述提供信心和范例，也期待未来更多蛋白的修饰功能和疾病致病机制被不断揭示。

参考文献：
Kolic J, et al. 2024. Proteomic predictors of individualized nutrient-specific insulin secretion in health and disease. Cell Metab. 


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