Cancer Cell | 多修饰组学图谱揭示高级别胶质瘤的多维调控机制和肿瘤演化

学术 2024-10-10 16:32 浙江

景杰生物 | 报道

高级别胶质瘤（HGGs）是指恶性程度较高的脑胶质瘤，其生长迅速、病情进展较快、预后较差，5年生存率低于5%。最恶性的高级别胶质瘤包括IV级异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型胶质母细胞瘤（GBM）和IV级IDH突变型星形细胞瘤。蛋白基因组学 (proteogenomic) 是癌症研究的有力工具，针对肝癌 ^[1,2]、肺癌^[3-5]、乳腺癌^[6]等十几种常见癌症的功能研究极大地推动了癌症精准研究的步伐。

2021年，圣路易斯华盛顿大学丁莉、太平洋西北国家实验室刘涛等团队运用蛋白基因组学方法，从蛋白质组、修饰组 (蛋白质磷酸化、乙酰化)等维度，首次全面分析了胶质母细胞瘤（GBM）的分子特性，为GBM发生、发展机制研究提供了重要理论基础，该成果发表在肿瘤领域著名期刊Cancer Cell上（点击链接详细阅读：Cancer Cell蛋白质基因组学再攻癌症堡垒—胶质母细胞瘤）。

近日该研究团队再度携手，在国际权威期刊Cancer Cell（IF=48.8）上发表了题为“Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas”的最新研究成果^[7]。该研究以IDH野生型GBM和IDH突变型的4级星形胶质细胞瘤为对象，在蛋白基因组学分析的基础上，进行了包括完整N糖肽、乙酰化修饰、糖基化修饰、磷酸化修饰等多修饰组学分析，深入探讨了肿瘤进展和复发的分子特征，揭示了肿瘤发展和进化的多维度调控机制。

HGG的蛋白质组全景图

研究人员对来自200名HGG患者 (包括IDH-WT和IDH突变型的4级星形细胞瘤患者)的228个肿瘤样本、18个不匹配的正常脑样本以及14个脑转移样本进行了包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、磷酸化修饰组学、乙酰化修饰组学、完整N糖肽在内的14种组学分析，绘制了HGG的全局景观。

值得注意的是，在这228个肿瘤样本中，有53个样本是纵向样本，即研究人员收集了25名患者的原发肿瘤样本和配对的28个复发样本。这些样本的分析有助于全面描述蛋白基因组及翻译后修饰等分子事件在肿瘤进展和复发过程中的作用。

图1 研究队列、技术平台和检测方法概述

蛋白质组学驱动因素与肿瘤复发的关联

通过分析25名患者的原发与复发肿瘤组织的蛋白质组学数据，研究人员发现大多数患者共享一些差异表达最显著的蛋白。上调蛋白主要富集于与氧化磷酸化、活性氧和肌生成相关的生物学过程，下调蛋白则与细胞周期、MYC靶点和DNA修复有关。

磷酸激酶分析显示，剪接激酶 (如CLK1-4和SRPK1-3) 在原发性肿瘤中活性更高。此外，CK2家族和G蛋白偶联受体激酶家族成员在原发性肿瘤中表达更高，提示了G蛋白偶联受体信号通路在肿瘤进展中发挥关键作用。相反，通常在炎症和缺氧等应激源下激活的JNK家族在复发性肿瘤中表达上调。

图2 肿瘤进化的蛋白质组学

完整N糖肽与肿瘤复发的关联

鉴于蛋白质糖基化参与许多生物学功能，且膜结合或分泌的糖蛋白可作为肿瘤潜在的治疗靶点/生物标志物。研究人员比较了正常脑组织与原发性肿瘤组织的完整N糖肽数据，结果在原发性肿瘤组织中鉴定出671个上调和674个下调的完整糖肽 (IGPs)。大多数上调IGPs含有高甘露糖，而下调的IGPs主要是岩藻糖糖型。此外，糖基化酶可调节聚糖的合成和与糖蛋白的结合，这意味着异常表达的糖基化酶可作为潜在治疗靶点。结合蛋白质组数据，发现糖基化酶STT3A、STT3B、GANAB和PRKCSH的过表达与原发性肿瘤相关，提示了它们作为治疗靶点的潜在作用。

进一步，研究人员比较了原发与复发肿瘤组织，发现复发肿瘤中过表达的IGPs主要是高甘露糖或岩藻糖糖型。从糖蛋白丰度来看，CNTN2、NPTN、ASAH1和NFASC的丰度与肿瘤复发有关，这些糖蛋白丰度可区分原发和复发肿瘤。从IGPs维度来看，NRCAM-N276 (N4H5F3)、NTRK2-N254 (N5H5F3)和CREG1-N160 (N2H5)这三个IGPs组成的panel区分复发性肿瘤和原发肿瘤的AUC达到了0.89，强调了完整N糖肽在寻找生物标志物方面的重要价值。

最后，研究人员根据完整N糖肽分析，将原发性肿瘤分为3种亚型 (IPC 1-3)，每种亚型具有其特定的分子特征。根据这些分子特征谱，有望实现对肿瘤的精准分类及精准诊疗。

图3 肿瘤组织完整N糖肽水平的改变

磷酸化与肿瘤复发的关联

除了完整N糖肽外，被称为蛋白质功能“开关”的磷酸化修饰也在信号通路调控与疾病状态转变中扮演了重要角色。

研究人员通过整合磷酸化、完整N糖肽以及基因组数据，分析了该队列最常见的EGFR体细胞突变（A289和G598）、显著上调的EGFR Y316磷酸化以及EGFR N352和N603糖基化修饰的关系。结果发现，在EGFR突变的肿瘤中，Y316磷酸化与N352和N603糖基化之间存在正相关关系，而在野生型EGFR肿瘤中没有这种关系。这表明，EGFR的糖基化和磷酸化状态与肿瘤复发密切相关，揭示了潜在的生物标志物和治疗靶点。

图4 EGFR体细胞突变、糖基化修饰与磷酸化修饰位点之间的拓扑关系

蛋白质-蛋白质相互作用分析

蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 是细胞生命活动的重要组成部分。研究人员首先评估了原发性肿瘤基因突变对PPI的影响，发现与野生型肿瘤相比，基因突变肿瘤中EGFR和PDGFRA信号通路的许多相互作用被破坏。在突变样本中，14种蛋白质关系表现出显著的相关性异常，其中一半涉及EGFR。这表明，PPIs的破坏是体细胞基因改变的常见效应，为肿瘤治疗提供了新的见解。

进一步，研究人员分析了原发性和复发性样本之间的PPI变化，确定了85个与复发状态相关的显著致癌相关PPI。例如，CDK2和CDK6、AKT1和XIAP仅在复发性肿瘤样本中表现出相关性，这可能反映了耐药表型。这些发现可能为开发耐药治疗新策略铺平道路。

最后，研究人员比较了不同突变对细胞信号通路的影响，发现不同突变背景下的激酶活性模式不同。例如，RB1和TP53突变的肿瘤表现出PI3K-AKT通路的激活，而TP53突变的肿瘤则显示出细胞周期相关激酶的激活。这些发现有助于更精准的治疗方法选择和用药指导。

图5 蛋白-蛋白相互作用差异与体细胞改变和复发状态有关

肿瘤的PTPN11信号转导中心

研究人员在胶质瘤中发现了13个高度改变的驱动基因，并特别强调了PTPN11在IDH突变型4级星形胶质细胞瘤中的核心作用。他们发现，60%以上的肿瘤通过PTPN11突变或PTPN11磷酸化改变，形成了以PTPN11为中心的信号传导枢纽。因此，该信号通路可能成为未来开发新型小分子抑制剂的重要靶点。

图6 肿瘤的PTPN11信号转导中心

综上所述，该研究通过多组学数据的综合分析，揭示了高级别胶质瘤中多尺度信号传导和肿瘤进化的复杂机制。在肿瘤复发时，蛋白质-蛋白质相互作用以及磷酸化和糖基化位点的修饰情况发生了显著变化。总之，该研究为高级别胶质瘤的治疗提供了新的视角和潜在的治疗策略。

图7 研究模式图

景杰评述

值得注意的是，该研究提出“靶向治疗在很大程度上依赖于蛋白质功能的调节”。蛋白质功能的调节主要由蛋白质翻译后修饰来执行。这表明，蛋白质及其翻译后修饰在精准与个性化医疗中的重要性不容忽视。

在区分原发与复发肿瘤中，该研究用到了两个维度进行表征，由ASAH1和 CNTN2组成的panel的AUC值为0.83，而加入糖肽信息后，AUC值可提升至0.89。这表明完整N糖肽在发现Biomarker方面具有更高的准确性。类似地，Cell也报道了蛋白质组学在预测菌血症死亡风险中的应用，AUC值为0.76，加入完整N糖肽信息与代谢组学信息后，AUC值提升至0.92。这进一步强调了多组学在发现生物标志物中的重要性（点击链接详细阅读：Cell & PNAS | 功能多组学，打通生命活动调控思路的重磅组合拳！）。

此外，该研究发现，在EGFR突变的肿瘤中，Y316磷酸化与N352和N603糖基化之间存在正相关关系。这表明，在实际生物学现象中，某个功能通路不仅受某一修饰的影响，而是多种翻译后修饰的交叉有序调控下行使作用的。这提示我们，多修饰组学研究对于高精度解析生物学现象机制具有重要意义。

景杰生物作为全球蛋白质组学及翻译后修饰组学的领跑者，拥有全面、领先的翻译后修饰组学检测技术，在创新且重要的新型酰化修饰基础上结合经典修饰组学，全面支持多修饰组学研究，助力高精度、多维度的多组学研究！截至目前，公司已拥有25+种蛋白质翻译后修饰类型、400余种修饰类抗体、56000+修饰位点鉴定通量、1500+篇累计合作项目文章，涵盖精准医学、动植物、细胞、微生物等多种领域。期待您的咨询！

参考文献：

1. Qiang Gao, et al. 2019. Integrated proteogenomic characterization of HBV-related hepatocellular carcinoma. Cell.

2. Ying Jiang, et al. 2019. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature .

3. Jun-Yu Xu, et al. 2020. Integrative proteomic characterization of human lung adenocarcinoma. Cell.

4. Michael A. Gillette, et al. 2020. Proteogenomic characterization reveals therapeutic vulnerabilities in lung adenocarcinoma. Cell.

5. Yi-Ju Chen, et al. 2020. Proteogenomics of non-smoking lung cancer in east Asia delineates molecular signatures of pathogenesis and progression. Cell.

6. Karsten Krug, et al. 2020. Proteogenomic landscape of breast cancer tumorigenesis and targeted therapy. Cell.

7. Jingxian Liu, et al. 2024. Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas. Cancer Cell.

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