CD8+T细胞，也就是细胞毒性T淋巴细胞，可谓是免疫大军里的“MVP”，专门负责清除被病原体感染的细胞和癌细胞，在免疫系统抵御病原体过程中功不可没！静息状态的T细胞主要依赖于线粒体代谢的“经典套餐”——三羧酸循环和氧化磷酸化，以满足其能量需求。一旦接到“战斗警报”，活化的T细胞代谢途径切换为糖酵解模式，乳酸生成也随之增加。然而，在这场大战背后，乳酸及组蛋白乳酸化对CD8+T细胞的表观遗传景观和功能的影响尚不清楚。
2024年10月7日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心泌尿生殖系统肿瘤学的Sangeeta Goswami团队在Nature Immunology（IF=27.7）上在线发表了题为“Histone Lactylation Drives CD8+T Cell Metabolism and Function”的最新研究成果。该研究发现H3K18la和H3K9la作为CD8+T细胞关键基因的转录起始因子调控其功能，揭示了H3K18la和H3K9la在塑造CD8+T细胞表型和功能方面的独特作用及功能差异。景杰生物为该研究提供组蛋白乳酸化位点修饰抗体支持。
01
T细胞活化驱动组蛋白乳酸化
研究人员首先探究了H3K18la和H3K9la 在CD8+T细胞中的相关性，通过流式分析发现，活化的CD8+T细胞相较于初始细胞，H3K18la和H3K9la水平显著升高，且这种增加具有抗原特异性。小鼠模型中也得到了验证。
利用抗原特异性T细胞反应模型，研究人员发现刺激抗原特异性CD8+T细胞能显著增强H3K18la和H3K9la的水平，而在T细胞活化缺陷的Bhlhe40敲除小鼠模型中，H3K18la和H3K9la的水平显著降低。在表达特定抗原肿瘤的OT-I鼠模型中，研究人员观察到，与对照相比，CD8+T细胞中的H3K18la和H3K9la水平更高，且肿瘤生长受到抑制。以上结果证实T细胞活化与组蛋白乳酸化存在直接关联。
图1 T 细胞活化驱动组蛋白乳酸化
02
组蛋白乳酸化调节CD8+T细胞的转录起始
ChIP-seq结果表明，富含H3K18la或H3K9la标记的染色质区域显示出与活性转录相关的染色质状态模式，并且在转录起始位点（TSS）区域和CpG岛近端的染色质区域显著富集，表明它们参与转录起始和基因表达的调节。CD8+T细胞从初始状态过渡到激活状态的过程中，H3K18la和H3K9la标记在启动子和增强子区域呈现动态变化。
图2 组蛋白乳酸化调节CD8+T细胞的转录起始
03
H3K9la 和 H3K18la在CD8+T细胞中的不同作用
接下来，研究人员分析了H3K18la和H3K9la在 CD8+T细胞不同分化阶段中的富集模式及其对基因表达的调控作用。结果发现，在初始CD8+T细胞中，H3K9la 主要富集于维持T细胞静止状态的基因上，而活化状态下，H3K18la则显著富集于效应基因，表明两者在T细胞活化过程中的不同功能。进一步地，H3K9la在记忆CD8+T细胞中继续发挥重要作用，主要调节与T细胞功能相关的基因，而 H3K18la的富集则相对较少。
通过GSEA富集分析，研究人员发现H3K18la与T细胞活化时的炎症反应和糖酵解代谢途径相关，而H3K9la则与氧化磷酸化、线粒体呼吸以及记忆T细胞中的脂肪酸代谢途径紧密相关。这些结果不仅强调了H3K18la和H3K9la在调节T细胞线粒体动力学和能量代谢中的关键作用，还揭示了它们在不同T细胞状态下对基因表达的差异化调控。
图3 H3K9la 和 H3K18la在CD8+T细胞中的不同作用
综上所述，该研究发现CD8+T细胞中富含H3K18la和H3K9la，它们作为关键基因的转录起始因子调控CD8+T细胞功能，揭示了CD8+T细胞亚群中存在不同的H3K18la和H3K9la模式，与其特定的代谢特征相关。这些发现不仅深化了我们对T细胞活化过程中代谢调控的理解，也为开发针对T细胞代谢的免疫治疗策略提供了新的思路。
图4 机制图解
值得一提的是，10月16日，美国圣裘德儿童研究医院主任迟洪波教授也在Nature Immunology上发表了题为“Metabolic–epigenetic rewiring in CD8+T Cell via lactate-dependent histone lactylation” 的News & views 评述文章。
该文章对这一研究成果进行了深入总结和评述：该研究表明了组蛋白乳酸化如何促进CD8+T细胞功能，从而促进我们对代谢、表观遗传学和CD8+T细胞命运决定之间联系的理解。这些发现强调，代谢相关的信号传导过程对适应性免疫反应的强度和持续时间起着重要控制作用，并且在对癌症和其他免疫介导的疾病方面具有强大的治疗潜力。
图5 评述图解
//小编有话说//
文章亮点1-乳酸化修饰在T细胞不同分化状态下的独特模式
作者紧跟科研热点，聚焦于修饰领域的明星——乳酸化修饰。有趣的是，在不同分化状态的CD8+T细胞中，乳酸化修饰呈现出独特的模式，而这一变化与T细胞的功能分化密切相关，为深入理解T细胞分化调控过程提供了新的视角和理论依据。
文章亮点2-乳酸化修饰与多种修饰间的cross-talk
乳酸化修饰与其他修饰间的 cross-talk 作为另一热门研究而备受关注。作者对比了H3K18la和H3K9la与经典的乙酰化和甲基化修饰的差异，发现两者与H3K27ac在T细胞活化过程中具有协同效应。组蛋白修饰类型和修饰位点的复杂性和其间的 cross-talk 共同形成了组蛋白修饰调控网络的复杂性和多样性，他们可能通过拮抗或协同的方式共同调控细胞的功能。
景杰生物作为修饰抗体专家，“花开并蒂”抗体套装之“组蛋白乳酸化修饰位点特异抗体”小样套装（PTM-7093）是前期位点筛选的优选方案，套装含8种组蛋白位点乳酸化修饰抗体，优中选优，“乳”你所愿！
参考文献
Deblina Raychaudhuri. et al. 2024. Histone lactylation drives CD8+ T cell metabolism and function. Nat Immunol .
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