乳酸 ( Lactate ) 是细胞糖酵解途径重要的含碳代谢产物，不过长期以来，乳酸一直被视为一种单纯的细胞能源物质和代谢产物，并没有认识到其在生物学功能中的重要调控作用。直到2019年芝加哥大学赵英明教授课题组在Nature正刊报道发现乳酸可介导一种新型蛋白质翻译后修饰——乳酸化修饰 ( Lactylation，Kla )。近日，上海九院眼科范先群院士、周翔天教授、贾仁兵教授团队在Trends in Molecular Medicine发表了题为“Lactate/lactylation in ocular development and diseases”的综述文章，总结了乳酸/乳酸化修饰在眼部发育和疾病中的关键作用和潜在治疗靶点。脊椎动物视网膜中存在“Retinal Warburg Effect”，其葡萄糖代谢的主要特征是有氧糖酵解，因此也存在乳酸堆积现象。近期研究发现细胞代谢中乳酸调控酶，主要为丙酮酸激酶M2 (PKM2) 和乳酸脱氢酶A (LDHA) 通过调控乳酸代谢，对于光线感知和视觉功能的维持至关重要。例如在Müller细胞中，乳酸可以促进谷氨酸摄取，有利于视觉信号传递；在培养的视网膜神经节细胞(RGCs)中，乳酸可显著增强ATP产生，从而维持细胞存活。而视网膜细胞中乳酸受体表达异常，则会影响视网膜深层血管形成，这一现象可以通过在玻璃体腔内注射乳酸来改善。机制上，乳酸可通过调控组蛋白H3乙酰化影响眼部重要转录因子（Rax和Six3）表达，从而诱导正常发育。上述研究表明乳酸在视网膜血管发育和视觉功能中具有重要作用，乳酸/乳酸化信号的靶向调节成为治疗各种眼部疾病的一种有希望的治疗策略。近视是我国的“国病”，是我国视觉障碍的首要原因。近视形成中一个关键的病理改变是巩膜成纤维细胞—肌成纤维细胞转分化，这一过程以缺氧诱导无氧糖酵解的转变和巩膜乳酸水平的升高为特征，通过遗传手段或药理干预抑制巩膜中的糖酵解或乳酸产生可有效减轻小鼠和豚鼠模型的近视表型。近视发展过程中，巩膜中堆积的乳酸会显著提高组蛋白赖氨酸乳酸化水平。机制上，组蛋白乳酸化促进了Notch1的表达，最终导致成纤维细胞转分化。此外，糖摄入量的增加不仅导致了近视的发展，还通过激活巩膜糖酵解-乳酸-组蛋白乳酸化Notch1途径，增加了对近视诱导的敏感性。上述发现提示代谢与表观遗传协同调控在与葡萄糖代谢、组蛋白乳酸化和近视进展中的重要性。组蛋白乳酸化和RNA修饰crosstalk在眼恶性肿瘤和糖尿病视网膜病变中的作用
多种癌细胞中由于Warburg Effect都存在乳酸堆积的现象，而乳酸介导的表观遗传影响了多种癌基因转录，从而加速了肿瘤的生长和增殖，眼部恶性肿瘤也不例外。前期研究发现，眼黑色素瘤患者中组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）水平增加与预后不良之间的显著相关性，提示组蛋白乳酸化在眼恶性肿瘤进展中的关键作用。进一步的机制研究发现组蛋白乳酸化显著上调了ALKBH3表达，进而通过影响SP100A的m1A去甲基化降低早幼粒白血病蛋白（PML）聚集并促进肿瘤恶化。同样的，在糖尿病视网膜病变（DR）过程中，视网膜乳酸稳态失衡，乳酸介导的乳酸化修饰会通过调控脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）表达来影响CDK2 mRNA的稳定性，加速了内皮细胞（ECs）的细胞周期，最终影响内皮细胞功能和视网膜稳态。因此这些结果强调了组蛋白乳酸化诱导的RNA修饰重塑在眼部癌症和DR框架下保持眼部稳态的重要性。除了组蛋白乳酸化修饰，乳酸介导的非组蛋白乳酸化修饰与眼部疾病也存在密切关系。例如，研究发现转录因子YY1可在视网膜微胶质细胞中由p300酶催化发生乳酸化，YY1 K183位点的过度乳酸化导致成纤维细胞生长因子2（FGF2）的转录显著增加，进而推动了氧诱导的视网膜新生血管化过程。此外，小胶质细胞中YY1的乳酸化也通过增强胶质细胞的迁移和增殖以及激活一系列炎症基因的转录，包括STAT3、CCL5和IRF1，加剧了自身免疫性葡萄膜炎（EAU）的发生发展。值得注意的是，目前对其他非组蛋白乳酸化靶点在眼部疾病中的功能研究报道不多，具有巨大的研究潜力。图2 乳酸和乳酸化在眼部发育和疾病中的生理和病理作用眼部具有独特的代谢特征，在生理和病理状态下糖酵解和乳酸代谢改变尤为显著。而乳酸化修饰在眼部发育和疾病研究领域研究仍有待进一步拓展，例如最近发现的丙氨酰-tRNA合成酶（AARS1）作为内源性乳酸传感器，有助于将乳酸转移到P53等目标蛋白上的特定赖氨酸受体残基。然而，AARS1在眼病中的具体作用仍不清楚。此外，基于许多糖酵解抑制剂已经证明能够有效地正常化异常的乳酸和乳酸化水平客观事实，临床上通过精确靶向乳酸或乳酸化相关信号通路来干预眼病的创新治疗方法值得进一步探索。以上乳酸化修饰与眼部发育及眼部疾病均采用乳酸化修饰组学技术或乳酸化修饰抗体，填补了乳酸化在眼部研究领域研究的空白。同时也再次印证了乳酸化修饰应用的普适性和重要性，成为了国自然申请及高分文章发表的大热门。此外，乳酸代谢流的改变通过对蛋白的乳酸化修饰，实现了从代谢表型到功能调控上的跨越，为解释代谢重编程与疾病发展机制提供了重要参考。因此，不止是眼部发育/疾病，我们还可以类比到肿瘤进展、心血管疾病等其他系统性疾病的研究中。景杰生物作为乳酸化修饰研究的领跑者，截至目前，已累计完成1000+个项目、10000+例样本的乳酸化修饰定量分析，积累了丰富的乳酸化研究经验，并解锁了常规样本的5万+乳酸化修饰位点的鉴定纪录，及超微量样本 (0.2-0.4 mg肽段)的乳酸化检测要求。重要的是，景杰生物可提供“从WB预筛选，乳酸化修饰组学分析，到运用丰富的乳酸化位点特异性抗体进行功能验证，再到后续的CUT&Tag分析”等全流程服务。
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参考文献：
Chai P, et al. 2024. Lactate/lactylation in ocular development and diseases. Trends Mol Med.
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