乳酸作为肿瘤细胞的重要代谢产物，在调控肿瘤微环境的免疫逃逸和侵袭能力方面发挥重要作用。2019年芝加哥大学赵英明教授课题组报道发现L-乳酸能够通过介导蛋白质发生L-乳酸化，发挥转录调控作用。这一发现迅速引起了科学界对乳酸在细胞代谢与转录调控中作用的广泛关注。2024年7月，赵英明教授团队最新发现，乳酸的两种旋光异构体L-乳酸和D-乳酸可分别介导蛋白发生L-乳酸化修饰、D-乳酸化修饰，再一次拓宽了乳酸的生物学功能研究。由此启发我们猜想：这两种构型的乳酸分子及其衍生的乳酸化修饰在细胞生命活动中扮演着怎样的角色？它们是否会像细胞生命活动中的冰火之歌，以不同的方式调控代谢途径和生物功能网络？还有诸多未知亟待研究。近日国际权威期刊Advanced Science（IF=14.3）在线发表了题为“Lactylome Analysis Unveils Lactylation-Dependent Mechanisms of Stemness Remodeling in the Liver Cancer Stem Cells”研究论文。研究发现肝癌干细胞（Liver cancer stem cells, LCSCs）中堆积的L-乳酸通过介导组蛋白（主要是H4K56）和非组蛋白（如糖酵解关键蛋白ALDOA）发生L-乳酸化修饰，调节肝癌干细胞的增殖、迁移和干细胞特性。无独有偶，国际权威期刊Science Advances（IF=11.7）上发表了题为“D-lactate modulates M2 tumor-associated macrophages and remodels immunosuppressive tumor microenvironment for hepatocellular carcinoma”的科研成果。研究揭示肠道微生物产生的小分子代谢物D-乳酸，还可以作为一种内源性的免疫调节剂，促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M1型的极化，重塑肝细胞癌免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。这两篇研究分别揭示了L-乳酸和D-乳酸在肝细胞癌中具有不同的调控作用，为阐明乳酸的代谢调控功能提供了全新启发。Adv Sci | L-乳酸化修饰调控肝癌干细胞干性及肿瘤进展
该研究发现与肝细胞癌（HCC）细胞相比，肝癌干细胞（LCSCs）具有更高的糖酵解水平，促进胞内L-乳酸堆积，导致整体L-乳酸化修饰水平显著升高。外源性添加L-乳酸可以显著增强LCSCs的乳酸化修饰水平，进而促进LCSCs的增殖迁移能力，也增强了LCSCs的成球能力和干性标志物的表达。而敲低乳酸脱氢酶LDHA和糖酵解抑制剂处理会导致LCSCs的乳酸化修饰水平降低，进而抑制其增殖迁移能力和干细胞特性。这说明了L-乳酸通过L-乳酸化修饰影响LCSC的增殖能力和干细胞特性。进一步L-乳酸化修饰组研究揭示了其分子机制：LCSCs中，糖酵解水平上升导致的乳酸堆积，通过介导组蛋白H3K56位点乳酸化上调，同时非组蛋白ALDOA(糖酵解关键蛋白)的K230和K322位点乳酸化显著升高，进一步导致ALDOA与DEAD-box解旋酶17（DDX17）解离，DDX17入核后促进转录因子SOX2表达，增强LCSCs增殖迁移、糖酵解和致瘤能力。。![]()
图1 L-乳酸通过L-乳酸化修饰影响肝癌干细胞干性机制示意图Sci Adv | D-乳酸调节M2型巨噬细胞，重塑肝细胞癌免疫微环境
真核生物糖酵解主要产生L-乳酸，原核生物代谢主要产生D-乳酸。D-乳酸除了通过细胞中的甲基乙二醛途径小部分形成外，同时也由肠道微生物分解葡萄糖产生，并通过肠道吸收进入血液。先前研究发现D-乳酸作为一种肠道微生物代谢产物，通过门静脉进入肝脏，增强巨噬细胞促进清除血液中病原体的能力。该研究发现D-乳酸还可以作为一种内源性的免疫调节剂，调节巨噬细胞极化，将M2型巨噬细胞转化为M1型巨噬细胞，并重塑肝细胞癌的免疫抑制性TME。机制上：D-乳酸与Toll样受体2（TLR2）和/或Toll样受体9（TLR9）相互作用，诱导PI3K/Akt通路的抑制和NF-κB通路的激活，促进巨噬细胞从M2极化到M1。通过纳米制剂特异性递送D-乳酸，和抗CD47抗体的联合治疗，可有效将免疫抑制型TME重塑为免疫刺激型，抑制了HCC肿瘤生长并延长了小鼠的存活期。![]()
图2 D-乳酸调节肿瘤相关巨噬细胞并重塑HCC的免疫抑制肿瘤微环境两篇研究分别揭示了L-乳酸和D-乳酸在肝癌中的不同调控机制和功能，表明了两者的不同调控形式。同时启发我们，L-乳酸通过介导乳酸化发挥调控作用，D-乳酸是否以及如何通过诱导D-乳酸化在细胞生命活动中发挥调控作用？相关机制尚且未知，存在巨大的研究空间。值得一提的是，临床研究发现D-乳酸代谢异常与多种疾病发生发展密切相关，例如：短肠综合征（N Engl J Med. 1979;301(5):249-252）；急性神经损伤（Lancet. 2001;358(9295):1814）；肝细胞癌（Sci Adv. 2023;9(29):eadg2697）等。以上线索提示，D-乳酸化修饰在肠道疾病、脑部疾病、肿瘤等疾病中存在重要作用。此外，D-乳酸化修饰与L-乳酸化修饰在上述疾病进程中是否存在Crosstalk，仍有待进一步的研究。深入探索这一冰火交织的这一未知领域，将为我们揭开乳酸在生命科学与医学研究中的新篇章。不仅有助于全面理解不同形式的乳酸和乳酸化修饰在肿瘤微环境中的复杂角色，也为其他疾病的诊断和治疗研究提供新的思路。景杰生物作为全球首家研发和上市乳酸化修饰抗体的公司，全面提供L/D-乳酸化修饰泛抗体和组学分析，可特异性识别L-乳酸化与D-乳酸化修饰，从而更加真实、精确的揭示L-/D-乳酸化修饰的相关功能与分子机制。1. Fan Feng, et al. 2024. Lactylome Analysis Unveils Lactylation-Dependent Mechanisms of Stemness Remodeling in the Liver Cancer Stem Cells. Adv Sci.
2. Han S, et al. 2023. D-lactate modulates M2 tumor-associated macrophages and remodels immunosuppressive tumor microenvironment for hepatocellular carcinoma. Sci Adv.
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