乳酸化修饰（Lactylation，Kla）的发现揭示了代谢产物乳酸在细胞生物学中的多重作用，这一新兴领域迅速成为科研的热点。在短短几年内，乳酸化修饰的研究取得了显著进展，尤其在2024年上半年，景杰生物乳酸化修饰服务与产品应用文章发表数量超过120篇，平均影响因子高达10，重要的是，不到一年时间，乳酸化修饰的研究成果就已发表了4篇CNS顶刊（详见文末更多阅读），显示了该领域的高影响力和活跃度。目前，乳酸化修饰已被证实在癌症进展、心血管疾病、神经系统疾病、疾病耐药等多种生物过程中发挥关键作用。铁死亡作为一种新型的细胞死亡方式，近年来因其在多种疾病发生发展中的关键作用而成为研究热点。m6A（N6-甲基腺苷酸）作为真核生物mRNA上最丰富的修饰之一，因其在基因表达调控、RNA稳定性、剪接和翻译中发挥的作用，为理解基因表达调控提供新的视角，并为相关疾病的治疗提供新的策略和靶点。因此，将乳酸化与铁死亡、m6A甲基化修饰等研究热点相结合，对于深入理解细胞命运、疾病机制以及开发新疗法具有重要意义，为揭示细胞内复杂的调控网络、疾病致病机制及挖掘治疗靶点开辟了一种新颖的研究思路。近日，国际权威期刊Advanced Science在一周内连续发表了3篇乳酸化修饰文章，分别收录了华中科技大学张万广等团队、大坪医院李涛等团队以及温州医科大学高伟阳等团队的乳酸化研究成果。这些研究均与景杰生物合作，分别揭示了乳酸化修饰与m6A甲基化修饰、铁死亡等过程串扰共同调控肿瘤耐药性和疾病进展，为探索疾病相关的分子机制提供了一种创新的研究途径。景杰生物为研究提供了乳酸化修饰组学技术以及修饰抗体支持。Adv Sci | IGF2BP3乳酸化通过调控代谢重编程促进肝癌靶向药物耐药
肝细胞癌（HCC）晚期诊断率高，治疗选择有限，尤其是对酪氨酸激酶受体抑制剂仑伐替尼（lenvatinib）的耐药性问题日益凸显。已有研究表明，代谢重编程与药物耐药性之间存在关联，且乳酸化修饰和m6A修饰在HCC耐药性中扮演关键角色，但其具体机制还有待探索。10月25日，华中科技大学张万广、梁慧芳、赵建平、中山大学商昌珍教授共同通讯在Advanced Science上在线发表了题为“Lactylation-Driven IGF2BP3-Mediated Serine Metabolism Reprogramming and RNA m6A—Modification Promotes Lenvatinib Resistance in HCC”的研究论文。研究通过乳酸化修饰组学揭示了乳酸化通过m6A修饰调控肝细胞癌lenvatinib耐药性，强调了代谢重编程与表观遗传调控之间的联系，并为克服HCC中lenvatinib耐药性提供新策略。景杰生物为该研究提供了乳酸化修饰组学技术以及修饰抗体支持。研究者首先构建了lenvatinib耐药细胞系并进行蛋白组学检测，结果显示耐药细胞糖酵解途径的蛋白质表达水平显著增加，这种代谢重编程可能通过调控乳酸和乳酸化的水平来影响细胞耐药性，而Western blot结果也显示lenvatinib耐药细胞系的乳酸化水平高于敏感细胞系。为探究乳酸化影响lenvatinib耐药性的具体机制，研究者对lenvatinib耐药细胞系及其对照进行了乳酸化修饰组学分析，其中与肿瘤进展和治疗耐药性相关的m6A reader——IGF2BP3的乳酸化修饰水平显著上调。之后研究者又在细胞和小鼠模型中进行敲低和点突变实验，进一步验证了IGF2BP3第76位的赖氨酸发生乳酸化可促进机体对lenvatinib的耐药性。![]()
图1 IGF2BP3 K76乳酸化在体内外赋予lenvatinib耐药性进一步的机制研究表明：乳酸化修饰的IGF2BP3增强了其与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶2（PCK2）和氧化应激关键因子NRF2 mRNA的结合，促进其表达，并进一步通过促进细胞的丝氨酸代谢和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）生成来支持PCK2和NRF2 mRNA的m6A甲基化并增强抗氧化系统，最终促进HCC中的lenvatinib耐药。最后，研究者结合临床数据发现IGF2BP3乳酸化水平高与lenvatinib治疗反应差相关，而靶向IGF2BP3则可恢复HCC对lenvatinib的反应。图2 IGF2BP3-PCK2的乳酸化支持SAM生物合成，RNA m6A修饰导致lenvatinib耐药综上所述，本文发现lenvatinib耐药模型中糖酵解增加导致乳酸积累，并运用乳酸化修饰组学技术发现并验证了m6A reader IGF2BP3在lenvatinib耐药细胞系中乳酸化修饰水平上调，进而通过IGF2BP3-PCK2-SAM-m6A环路维持了PCK2和NRF2的高水平，进一步增强了抗氧化系统，并促进了HCC中的lenvatinib耐药性。这些发现强调了代谢重编程、乳酸化以及表观遗传调控之间的联系，靶向这一过程可能为克服HCC中lenvatinib耐药提供新的策略。Adv Sci | 右美托咪定通过调节代谢重编程，抑制MDH2乳酸化改善MIRI
心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是心脏疾病患者中导致预后不良的主要原因，在MIRI过程中，心脏的常规氧化磷酸化被抑制，糖酵解成为主要的能量来源，导致ATP产量迅速下降和乳酸积累，进而造成细胞损伤。右美托咪定（Dex）具有抗氧化和抗炎效果，在减轻缺血再灌注损伤方面发挥着重要作用，但其相关机制尚未完全阐明。10月28日，大坪医院李涛/刘良明以及毛庆祥课题组，联合重庆中医药大学第一附属医院左的于课题组，在Advanced Science上在线发表了题为“Dexmedetomidine Ameliorates Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Inhibiting MDH2 Lactylation via Regulating Metabolic Reprogramming”的研究论文。研究通过乳酸化修饰组学揭示了乳酸化通过铁死亡调控心肌缺血再灌注损伤的分子机制，为MIRI的治疗提供了新的策略。景杰生物为该研究提供了乳酸化修饰组学技术以及修饰抗体支持。本研究首先采集了Dex治疗组和对照组的心脏瓣膜病患者血液样本进行心脏损伤生物标志物和代谢组学检测，发现Dex组术后心脏损伤标志物水平明显降低，并且其乳酸水平也显著低于对照组，表明Dex可能通过调节代谢重编程来降低体外循环手术患者的乳酸水平，以减轻MIRI。随后，研究者利用MIRI的大鼠以及细胞模型来评估Dex对心脏功能、乳酸生成和线粒体功能的影响，进一步证明了Dex可以通过下调乳酸水平来改善线粒体功能并减轻MIRI。图3 Dex通过代谢重编程调节接受体外循环手术的患者的乳酸水平为探究Dex通过乳酸减缓MIRI的具体机制，研究者对I/R和Dex处理的大鼠心肌组织进行了乳酸化修饰组学分析，共识别出了1026个乳酸化位点。生信分析表明差异蛋白在TCA循环通路中显著富集，其中TCA循环关键酶—苹果酸脱氢酶2（MDH2）K241位点的乳酸化修饰水平在Dex组显著下调，且乳酸化修饰抗体验证结果与组学结果一致。随后，研究者构建了MDH2点突变大鼠和细胞模型，发现Dex可以通过下调MDH2 K241位点的乳酸化来改善线粒体功能，从而减轻MIRI。图4 乳酸化修饰组学表明Dex降低了MDH2的乳酸化水平进一步的机制研究表明：MDH2乳酸化诱导铁死亡并通过损害线粒体功能导致MIRI；而Dex可以通过上调核受体亚家族3C组成员1（NR3C1）磷酸化水平来抑制丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）表达，从而减少乳酸生成和MDH2的乳酸化水平，进一步保护心肌线粒体功能并减少心肌细胞的铁死亡，最终减轻心肌缺血再灌注损伤。![]()
综上所述，本文发现Dex治疗后心脏瓣膜病患者的乳酸水平降低，并运用乳酸化修饰组学技术发现并验证了Dex减少了MDH2的乳酸化水平，从而通过抑制心肌细胞的铁死亡来减轻心肌损伤。这些发现为MIRI的治疗提供了新的治疗靶点和机制，强调了Dex在心肌缺血再灌注损伤中的潜在应用。Adv Sci | PKM2介导TWIST1乳酸化触发缺血皮瓣内皮-间质转化
皮瓣移植是用于修复大面积皮肤缺损的重要手术策略，但移植后患者常面临乳酸堆积的风险，这一代谢产物的积累与术后皮瓣坏死和纤维化过程密切相关，然而，乳酸堆积影响皮瓣坏死的具体机制仍不清楚。此外，内皮-间充质转化（EndoMT）在皮肤纤维化中的作用尤为关键，乳酸化如何影响该过程也有待进一步探究。10月30日，温州医科大学高伟阳、王龙、浙江大学Wu Yizheng老师共同通讯在Advanced Science上在线发表了题为“PKM2-Driven Lactate Overproduction Triggers Endothelial-To-Mesenchymal Transition in Ischemic Flap via Mediating TWIST1 Lactylation”的研究论文。本研究揭示了丙酮酸激酶PKM2驱动的乳酸堆积通过介导上皮-间充质转化（EMT）重要转录调节因子TWIST1的乳酸化，触发缺血皮瓣内皮到间充质转变（EndoMT）的新机制，为理解PKM2在缺血性疾病中的作用提供了新的视角。景杰生物为该研究提供了质谱技术以及乳酸化修饰抗体支持。研究者首先利用转录组和WB等实验发现缺血性皮肤瓣中HIF-1α和PKM2的表达显著上升，且皮肤瓣手术后血清和皮肤乳酸水平显著升高，并伴随着内皮-间充质转化以及皮瓣坏死；而补充乳酸可加速缺氧后内皮细胞的EndoMT进展。此外，细胞和小鼠实验表明乳酸在缺氧后将激活TGF-β/Smad2通路。图6 补充乳酸可加速缺氧后内皮细胞的EndoMT进展为探索乳酸影响移植皮瓣坏死和纤维化的具体机制，研究者通过质谱分析发现Twist1的多个位点都能发生乳酸化修饰，经验证其150位赖氨酸上的乳酸化修饰在内皮细胞的EndoMT进展中起关键作用。机制上：糖酵解乳酸诱导Twist1和p300/CBP之间的相关性，导致Twist1 K150la的乳酸化。K150la的增加促进Twist1磷酸化和核易位，进而调控TGFB1的转录，最终诱导纤维化表型。图7 Twist1 K150是乳酸驱动Twist1乳酸化并加剧EndoMT的关键位点最后，本研究通过回顾性研究探讨了接受皮瓣移植的患者血清乳酸水平的变化，结果表明血清乳酸水平可能作为缺血性皮肤瓣的预后生物标志物，为临床评估和管理提供了新的指标。综上所述，本研究从代谢重编程导致的乳酸积累入手，揭示了Twist1乳酸化在加重皮瓣纤维化及缺血中的新作用。抑制糖酵解乳酸生成以及Twist1乳酸化可减少皮瓣坏死和纤维化反应，有望成为治疗皮瓣缺血的潜在策略。三篇文章共同强调了乳酸/乳酸化修饰在治疗耐药性和疾病进展中的关键作用，其中有一些思路值得我们借鉴：1.这三篇文章均从糖酵解代谢异常出发，利用代谢物乳酸关联到蛋白质的乳酸化修饰异常，再通过功能研究阐明了治疗耐药性和疾病进展的具体分子机制。这样不仅为理解代谢重编程与疾病之间的复杂关系提供了新的视角，也为开发针对性治疗策略奠定了理论基础。2.近几年乳酸化研究空前活跃，逐渐成为生物医学研究的热点。作为一种重要的翻译后修饰，乳酸化不仅与代谢重编程密切相关，还在铁死亡和m6A甲基化修饰等过程中发挥关键作用。通过深入探讨乳酸化的机制，我们可以将这些前沿研究领域有机结合，开辟新的研究方向。这不仅为理解复杂的生物过程提供了新的视角，也为相关疾病的治疗策略提供了潜在的突破口。3.为了深入探究疾病和耐药性的具体分子机制，文章采用了乳酸化修饰组学技术，成功检测到了多个差异蛋白，并通过系统分析挑选出了最关键的目标蛋白及其具体修饰位点。这不仅为理解乳酸化在生物过程中的作用提供了新的线索，也为机制的深入挖掘和临床转化奠定了坚实的基础2024年，正值乳酸化修饰发现五周年，乳酸化修饰调控的深刻内涵和重要研究价值日益显现。在不到一年的时间里，4篇乳酸化重磅成果登上CNS正刊。一系列明星蛋白，如p53，cGAS等均可发生乳酸化修饰并改变它们的功能。同时，L-赖氨酸乳酸化（KL-la）、D-赖氨酸乳酸化（KD-la）和N-ε赖氨酸（羧乙基）乳酸化（Kce）三种修饰异构体的区分，亦使乳酸化的功能解析更加精细。乳酸化的精准研究已经迈向了全新时代！景杰生物现已全面提供L-乳酸化修饰、D-乳酸化修饰泛抗体，可特异性识别L-/D-乳酸化修饰，更真实、精确揭示L-/D-乳酸化修饰的相关功能与分子机制。此外，景杰生物可提供“从WB预筛选，乳酸化修饰组学分析，到运用丰富的乳酸化修饰位点特异性抗体进行功能验证，再到后续的CUT&Tag分析”等全流程服务，欢迎咨询！
1. Lu Y, et al. Lactylation-Driven IGF2BP3-Mediated Serine Metabolism Reprogramming and RNA m6A-Modification Promotes Lenvatinib Resistance in HCC. Adv Sci (Weinh).2. She H, et al. Dexmedetomidine Ameliorates Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Inhibiting MDH2 Lactylation via Regulating Metabolic Reprogramming. Adv Sci (Weinh).3. Xu Y, et al. PKM2-Driven Lactate Overproduction Triggers Endothelial-To-Mesenchymal Transition in Ischemic Flap via Mediating TWIST1 Lactylation. Adv Sci (Weinh).
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