乳酸化修饰深度综述 | 乳酸化在生物学和疾病中的关键角色

学术 2024-10-09 09:02 浙江

景杰生物 | 报道

乳酸化修饰 ( Lactylation，Kla )的发现使得代谢产物——乳酸更广泛的作用意义浮出水面。近年来，乳酸化修饰研究迅猛发展，已成为当前科研领域的热门焦点。据统计，仅24年上半年，景杰乳酸化修饰服务与产品应用文章发表120+篇，平均影响因子10，重要的是，不到一年时间，乳酸化修饰的研究成果就已发表了4篇CNS顶刊（点击链接详细阅读：Nature | 浙江大学张龙：AARS1/2调控cGAS乳酸化并抑制固有免疫、Nature | 中山大学张常华/尹东/何裕隆：NBS1乳酸化调控化疗抵抗新机制、Cell | 苏州大学周芳芳：AARS1介导p53乳酸化促进肿瘤发生新机制、“乳”此重要，Cell揭秘：乳酸化修饰调控同源重组修复新机制）。自乳酸化修饰发现至今，其调控各种生物学过程和多种疾病的机制、检测的方法学已取得了系列重要进展。

近日，北京大学口腔医院李铁军教授团队发表了题为“Unlocking the multifaceted molecular functions and diverse disease implications of lactylation”的综述文章，其对乳酸化进行了深入的介绍，包括化学特性和共价结合机制、检测方法和技术、生物学功能、与疾病的关系、潜在的临床应用等各个方面。在此，小编借该综述，带大家全面了解乳酸化修饰的分子功能、对各种疾病的影响，及其作为临床生物标志物和治疗靶点的潜力，进而为各位老师提供新的科学灵感和研究启发。

乳酸化修饰概述

乳酸化涉及乳酸积累诱导的蛋白质修饰，这种修饰通过改变组蛋白的空间构型，影响基因转录，并调节相关基因的表达。该综述总结了乳酸化修饰由乳酰辅酶A提供L-乳酸供体，主要在亲核位点，例如氨基（-NH₂），通过与相应的官能团相互作用，进而精确靶向特定蛋白质。同时，文章也总结了目前已报道的乳酸化修饰的“Writer”、“Reader”、“Eraser”。

此外，该综述强调了乳酸化修饰的发现和研究，离不开质谱对赖氨酸乳酸化修饰残基的检测。通过亲和力富集、乳酸化修饰组学分析和非乳酸化蛋白质数据库的大规模生物信息学评估，不断扩充了影响各种疾病和生理功能的乳酸化修饰位点和底物范围。这不仅为乳酸的非代谢功能研究开辟了新视角，而且提供了一种新的蛋白质调控机制。

需要补充的是，近期芝加哥大学赵英明教授团队基于景杰生物自研抗体，结合分析化学和质谱方法成功区分了L-赖氨酸乳酸化（K_L-la）、D-赖氨酸乳酸化（K_D-la）和N-ε赖氨酸（羧乙基）乳酸化（K_ce）三种修饰异构体（Nat Chem Biol | 芝加哥大学赵英明团队揭示L-乳酸化是最主要的乳酸化修饰）。D-乳酸化以不同于L-乳酸化的调控方式参与肠道疾病、脑部疾病、肿瘤等疾病中。这再次拓宽了乳酸的生物学功能研究。

重要的是，近期研究表明，AARS1/2催化乳酸化的过程无需乳酰辅酶A的参与，而可以直接利用乳酸作为乳酸基团供体，将葡萄糖的代谢产物（乳酸+ATP）完全利用，共价加成到蛋白上，从而调控整体乳酸化。这一发现无不是对乳酸化过程的又一重要补充（点击链接详细阅读：Nature | 浙江大学张龙：AARS1/2调控cGAS乳酸化并抑制固有免疫，Cell | 苏州大学周芳芳：AARS1介导p53乳酸化促进肿瘤发生新机制）。

乳酸化的生物学功能

乳酸化修饰在调控基因表达、蛋白质功能以及多种生物学过程中起着重要作用。乳酸化通过影响组蛋白，特别是H3K18位点的乳酸化，增强了转录延伸，并上调了与m6A修饰相关的酶METTL3和YTHDF2的表达。此外，乳酸化还可以直接影响转录因子，进而影响多种疾病关键蛋白和非编码基因的表达水平。

乳酸化还可以通过直接改变蛋白质的结构，进而影响蛋白质的稳定性和功能。例如，乳酸化可以增强β-catenin蛋白的稳定性，并在前列腺癌细胞中通过MCT1进入细胞。研究发现提高HIF-1α的乳酸化水平可以在常氧条件下稳定HIF-1α。

在肿瘤微环境中，乳酸化通过影响关键基因的表达进而决定了M1型巨噬细胞的极化过程。乳酸化还可能影响其他免疫细胞，如肿瘤浸润的髓样细胞，从而进一步影响肿瘤的生长和免疫逃逸过程。

乳酸化还可以与其他翻译后修饰过程（如磷酸化和乙酰化）之间进行相互作用，共同调节蛋白质的结构、功能和活性。

图1 乳酸化修饰参与生物学功能

乳酸化影响多种类疾病的进展

目前研究表明乳酸化修饰与多种疾病的发生和发展有关，包括肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病以及其他疾病。

1）肿瘤

乳酸化与肿瘤的发生和进展密切相关。在肝癌细胞中首次发现乳酸化，后续研究揭示了它在肿瘤代谢相关途径中的作用，如TCA循环、碳水化合物、氨基酸、脂肪酸和核苷酸代谢。乳酸化在胃癌、前列腺癌、眼黑色素瘤等多种癌症中的作用已被广泛研究，且与预后不良相关。相关研究有：Nature | 中山大学张常华/尹东/何裕隆：NBS1乳酸化调控化疗抵抗新机制、Cell | 苏州大学周芳芳：AARS1介导p53乳酸化促进肿瘤发生新机制、“乳”此重要，Cell揭秘：乳酸化修饰调控同源重组修复新机制、Nat Metab重磅！高强/黄河合作报道肝细胞癌的乳酸化修饰图谱景观等。

2）神经退行性疾病

乳酸化在大脑中广泛存在，对调节染色质状态和基因表达至关重要。它可能受到神经兴奋和社交压力的影响，与社交行为减少和焦虑样行为的增加有关。相关研究有：Cell Metab | 江涌/李涛/曹洋团队联合揭示乳酸化影响星形胶质细胞线粒体转运新机制、Cell Metab | 袁增强/孙露洋团队联合揭示组蛋白乳酸化驱动阿尔茨海默症发生、STTT | 华中大王建枝/杨莹团队揭示IDH3β-乳酸化修饰加速AD进程新机制等。

3）心血管疾病

乳酸化在心肌梗死后的恢复过程中扮演多重角色。一方面，它可能通过激活TGF-β信号通路促进心脏纤维化，加剧心脏功能障碍；另一方面，它也可能通过促进单核细胞的早期激活来帮助心脏修复。在脑梗塞中，乳酸化通过影响线粒体凋亡途径介导神经元死亡，阻碍缺血再灌注损伤后的恢复。相关研究有：Cell Res | 乳酸化修饰组学揭示心力衰竭新机制及潜在治疗靶点、Circ Res | 孤儿核受体NR4A3通过组蛋白乳酸化促进血管钙化、Circ Res | 哈尔滨医科大学张毛毛团队揭示乳酸化修饰调控心梗后修复机制等。

4）其他疾病

乳酸化在发育异常、代谢紊乱和炎症性疾病中也受到广泛关注。在发育异常中，乳酸化可能影响小鼠卵母细胞的减数分裂和子宫内膜的着床过程。在代谢性疾病中，乳酸化与肥胖和胰岛素抵抗有关，可能影响骨骼肌和白色脂肪组织的代谢途径。在炎症和感染性疾病中，乳酸化与巨噬细胞分化密切相关，可能影响组织修复基因的表达。相关研究有：Nature | 浙江大学张龙：AARS1/2调控cGAS乳酸化并抑制固有免疫、Nat Met | 刘兴国组报道乳酸化修饰介导细胞命运的“表观组-代谢组-表观组”跨界调控、Natl Sci Rev | 原来“乳”此！组蛋白乳酸化调控哺乳动物主要合子基因组激活、“噬”说新语 | Autophagy二连发，乳酸化修饰桥联细胞自噬与肿瘤代谢等。

值得一提的是，我们也曾做过关于乳酸化修饰研究的系列总结，详细列举了其在癌症进展、临床疾病、心血管疾病及关键生物学过程中的重要成果，证明了其在细胞命运调控、细胞信号传递、基因表达调控以及细胞代谢等过程中的巨大研究潜力。（点击链接详细阅读： “乳”虎添翼 | 三篇CNS正刊! 2024上半年乳酸化修饰研究成果汇总；特别策划 | “蛋白雕塑的艺术家”—乳酸化修饰发现5周年研究成果回顾）。

总体而言，乳酸化在多种疾病的发病机制中发挥着重要作用，其在肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病等疾病中的潜在治疗靶点正在被积极研究。了解乳酸化在不同疾病中的具体机制对于开发更精确的靶向治疗策略、提高治疗效果和减少不必要的副作用至关重要。

图2 乳酸化修饰影响多种类的疾病进展过程

乳酸化在临床应用中前景

研究团队结合自身的临床医学背景和经验，阐述和展望了乳酸化修饰在多种疾病的发生和发展中扮演的关键角色，并表明其极具潜力成为疾病诊断、治疗和预防的重要生物标志物。随着个性化医疗的进步和技术的发展，乳酸化可能为个性化治疗方法提供更多有价值的信息和策略。

乳酸化水平的变化可以作为疾病早期诊断和病程监测的生物标志物。特别是在肿瘤、代谢紊乱和炎症性疾病中，通过生物信息学工具，可以利用大数据分析和乳酸化状态信息，构建更有效的诊断和检测模型，帮助疾病的预防和治疗。

靶向治疗在临床上越来越受到重视，识别特异性和有效的药物靶标至关重要。针对乳酸化的药物开发主要集中在MCT1的小分子抑制剂（影响乳酸转运）和LDH抑制剂（阻止乳酸产生）。未来的研究应该探索乳酸化的分子机制，并鉴定调控乳酸化的分子。

分析个体乳酸化的差异，并探索其在个性化医疗中的应用，可以为患者提供定制化的治疗计划，是实现精准治疗的重要途径。然而，乳酸化在功能性研究中仍存在争议，可能受到个体差异的影响。乳酸化在个性化医疗中的应用仍需要广泛的临床实验和验证，以证明其有效性和可行性。

综上所述，本文详细概述了乳酸化的检测和分子机制，从生物学功能到疾病影响，系统地阐明了这种翻译后修饰的机制和功能。再次表明了乳酸化修饰的发现是生物学领域的重大突破，这种新型的翻译后修饰类型不仅限于特定类别的蛋白质，而且发生在多种范围内，包括组蛋白、信号分子、酶和底物。此外，乳酸化修饰在各种疾病中发挥广泛的调节作用，包括发育异常、神经退行性疾病、炎症和癌症等。

景杰评述

近年来乳酸化修饰的研究火焰越烧越旺，不到一年时间发表在CNS正刊上的乳酸化修饰研究成果已有4篇，发现其在同源重组修复、肿瘤发生、化疗抵抗、固有免疫中发挥重要作用，将乳酸化功能的研究提高一大截。此外，乳酸化修饰过程的研究及关键乳酸转移酶的发现也是这4篇发表在CNS正刊的乳酸化研究的亮点所在。

通过乳酸化修饰组学结合乳酸化修饰抗体验证，可以将乳酸化修饰与代谢重编程紧密相连，实现了从代谢表型到功能调控上的跨越，为解释代谢重编程与疾病发展机制提供了重要参考，也提示新型酰化修饰具有巨大的研究空间和探究潜力。景杰生物在上万例样品中积累了丰富的乳酸化修饰研究经验和实验方案。可提供“从WB预筛选，乳酸化修饰组学分析，到运用丰富的乳酸化修饰位点特异性抗体进行功能验证，再到后续的CUT&Tag分析”等全流程服务，其应用也多次见刊于Cell、Nature、 Science等国际顶尖杂志。欢迎咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。

参考文献：

Jing, Fengyang. et al. 2024. Unlocking the multifaceted molecular functions and diverse disease implications of lactylation. Biological reviews.

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