新型修饰大揭秘 ③ | 揭开线粒体能量代谢的新篇章：琥珀酰化修饰

学术 2024-10-11 16:03 浙江

景杰生物 | 报道

代谢产物能够介导赖氨酸上发生多种新型酰化修饰，涵盖巴豆酰化、β-羟基丁酰化、琥珀酰化、2-羟基异丁酰化、丙二酰化、乳酸化等。他们深度参与了代谢调节、表观遗传调控、信号传导等众多生物学过程。其中，乳酸化因其在代谢领域的核心地位成为了近年来的研究热点。我们为此进行了系列汇总（点击链接详细阅读： “乳”虎添翼 | 三篇CNS正刊! 2024上半年乳酸化修饰研究成果汇总；特别策划 | “蛋白雕塑的艺术家”—乳酸化修饰发现5周年研究成果回顾）。

值得一提的是，其他新型修饰，如巴豆酰化、β-羟基丁酰化、琥珀酰化等，也在细胞代谢与疾病调控中扮演着多样化的角色，其重要性不可小觑。在前两期中，我们介绍了屡次登上正刊的巴豆酰化修饰（点击连接详细阅读：新型修饰大揭秘 ① | 善于抢头条的修饰：巴豆酰化）及β-羟基丁酰化修饰（点击连接详细阅读：新型修饰大揭秘 ② | 酮体代谢破局点：β-羟基丁酰化）。本期我们将为大家详细介绍线粒体能量代谢的新篇章——琥珀酰化修饰。

琥珀酰化修饰的“前世今生”

2011年，芝加哥大学赵英明教授团队首次发现了赖氨酸琥珀酰化（Lysine succinylation，Ksucc）这种新型蛋白质翻译后修饰。研究发现，相比于甲基化和乙酰化，琥珀酰化修饰能够引发更多蛋白质结构与功能的改变。同时，该研究指出，琥珀酰化修饰的底物为琥珀酰辅酶A。由于琥珀酰辅酶A主要产生于线粒体中的TCA循环，琥珀酰化最初被认为是线粒体内发生的非酶促过程，并受琥珀酰辅酶A浓度和pH值等调控。

除非酶促反应外，琥珀酰基转移酶、去琥珀酰化酶参与的酶促反应在琥珀酰化调节中也发挥着重要作用。这种涉及多种酶的调节体现了不同细胞成分在调节琥珀酰化过程中微妙的相互作用。近年来关于琥珀酰化修饰的酶系统已取得了系列进展：研究发现p300/CBP、α-KGDHC、KAT2A、CPT1A、HAT1等可作为琥珀酰化修饰的“Writer”；SIRT5、SIRT7可作为琥珀酰化修饰的“Eraser”。

琥珀酰化修饰的应用方向

琥珀酰化修饰一经发现便引起了科学家们的广泛关注，随着质谱技术的进步，琥珀酰化的神秘面纱也被逐层揭开，其重要意义也展现在了大众面前。越来越多的研究已证明，琥珀酰化修饰在肿瘤进展、肝脏疾病、神经疾病、代谢性疾病和植物胁迫等领域中发挥着举足轻重的作用。接下来我们将从各个研究领域展开，精选领域内的经典研究，来为大家介绍，期望给您带来更多启发。

一、琥珀酰化调控肿瘤进展

Nature | KAT2A联合α-KGDH复合体作为琥珀酰基转移酶调控胶质母细胞瘤进程

文章标题：KAT2A coupled with the α-KGDH complex acts as a histone H3 succinyltransferase

发表期刊：Nature（IF=50.5）

研究概述：该研究首次报道了KAT2A（GNAT家族组蛋白乙酰转移酶）和酮戊二酸脱氢酶复合体α-KGDH（催化琥珀酰辅酶A合成）结合，在细胞核内形成复合体，行使其高特异性的琥珀酰转移酶的活性。利用景杰生物独家开发的琥珀酰化修饰泛抗体和组蛋白位点特异性琥珀酰化抗体，研究人员发现KAT2A-KGDH复合体可以提高组蛋白H3K79的琥珀酰化水平，影响基因的表达调控，最终促进肿瘤的生长。景杰生物为该研究提供了H3K79su（PTM-412）抗体。

Mol Cell | OXCT1作为新型琥珀酰基转移酶调控肝癌进程

文章标题：OXCT1 functions as a succinyltransferase contributing to hepatocellular carcinoma via succinylating LACTB

发表期刊：Molecular Cell（IF=14.5）

研究概述：OXCT1是酮体分解代谢过程中的关键限速酶，其在氧化利用酮体的过程中伴随着琥珀酰辅酶A的变化，但是OXCT1是否会通过参与琥珀酰化修饰调控肿瘤进展依然不清楚。该研究运用琥珀酰化修饰组学首次提供了一个新的特异性介导蛋白琥珀酰化修饰的转移酶——OXCT1，其通过调控LACTB K284的琥珀酰化，抑制LACTB蛋白酶活，增强线粒体功能，进而促进肝癌进展。景杰生物为该研究提供了4D琥珀酰化修饰蛋白质组学及琥珀酰化修饰泛抗体PTM-401和PTM-419技术支持。

全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/ecmLjS88wFS1RYaWYSChyw

Adv Sci | SUCLG2的琥珀酰化调节肺腺癌肿瘤代谢

文章标题：SUCLG2 Regulates Mitochondrial Dysfunction through Succinylation in Lung Adenocarcinoma

发表期刊：Advanced Science (IF=14.3)

研究概述：琥珀酰辅酶A合成酶(SUCL)是三羧酸循环中的关键酶之一，可以将琥珀酰辅酶A分解为琥珀酸和辅酶A。然而，SUCLG2如何调控肺癌进展，且琥珀酰化是否参与其中尚未得到研究。该研究发现SUCLG2在肺腺癌中过表达，并且与患者的生存密切相关。敲低SUCLG2会诱导线粒体功能障碍，显著抑制肺腺癌的细胞增殖。琥珀酰化修饰组学分析发现，敲除SUCLG2增加了线粒体蛋白的琥珀酰化修饰水平，并通过琥珀酰化修饰调控线粒体关键代谢酶的功能。同时，作者还发现SUCLG2本身也存在琥珀酰化修饰，该修饰通过抑制蛋白降解增强其蛋白稳定性，促进肿瘤进展。景杰生物为该研究提供了琥珀酰化修饰组学及泛抗体技术支持。

全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/yA3HSnUuYwCKQmDJFmfYBg

二、琥珀酰化调控肝脏疾病

Nat Metab | 琥珀酰化修饰调控尿素循环

文章标题：Regulation of urea cycle by reversible high-stoichiometry lysine succinylation

发表期刊：Nature Metabolism（IF=18.9）

研究概述：赖氨酸琥珀酰化与各种代谢途径的调节有关。然而，其生物学相关性仍不确定。该研究对WT与SIRT5 KO的小鼠肝脏进行琥珀酰化修饰组学分析，鉴定到了822个琥珀酰化修饰位点，其中ASS1 K112的琥珀酰化修饰水平在SIRT5敲除后显著上调。后续功能研究表明ASS1 K121succ调控尿素循环并参与氨解毒的功能。因此，赖氨酸琥珀酰化在氨代谢中具有重要的功能。景杰生物为该研究提供了琥珀酰化修饰泛抗体。

Adv Sci | 琥珀酰化影响线粒体氧化应激缓解急性肝损伤

文章标题：Sirtuin 5-Mediated Desuccinylation of ALDH2 Alleviates Mitochondrial Oxidative Stress Following Acetaminophen-Induced Acute Liver Injury

发表期刊：Advanced Science（IF=14.3）

研究概述：乙酰氨基酚（APAP）过量摄入可能引发急性肝损伤，参与调节多种生物过程的SIRT5去琥珀酰化酶如何调控这一过程仍有待进一步解析。该研究首先发现SIRT5可改善APAP诱导的肝脏毒性，且可以抑制APAP诱导的肝脏炎症和线粒体氧化应激。琥珀酰化修饰组学揭示了SIRT5通过调节线粒体氧化应激在急性肝损伤中发挥保护作用的机制：SIRT5抑制了乙醛脱氢酶2（ALDH2） K385的琥珀酰化，增加了后者的酶活性，从而抑制了线粒体氧化应激，最终发挥对急性肝损伤的保护作用。景杰生物为该研究提供了琥珀酰化修饰组学技术支持及琥珀酰化修饰泛抗体。

全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/i6oyM2HlnAp286yx5xPr_A

三、琥珀酰化调控神经疾病发生

Nat Commun | AD患者APP和tau蛋白的琥珀酰化修饰水平改变

文章标题：Altered succinylation of mitochondrial proteins, APP and tau in Alzheimer’s disease

发表期刊：Nature Communications（IF=14.7）

研究概述：琥珀酰化在人类神经系统代谢途径或神经退行性疾病中的作用尚不清楚。该研究通过蛋白质组学、琥珀酰化修饰组学技术对AD患者和健康组脑组织进行了系统的研究。通过亚细胞定位分析，发现发生琥珀酰化修饰的大部分蛋白质 (包括tau和APP) 为线粒体蛋白。重要的是，研究发现了AD关键蛋白tau和APP可以发生琥珀酰化修饰，并在AD小鼠模型中，动态观察了两种蛋白的琥珀酰化修饰水平与AD疾病进展的内在联系，可能为AD提供了新的分子诊断方法以及潜在的治疗靶点。景杰生物为该研究提供了琥珀酰化修饰组学定量技术支持及泛抗体支持。

全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/rpEK4FsrNFmaq89jfQPQVw

Adv Sci | SIRT5介导去琥珀酰化调节阿尔茨海默症进展

文章标题：SIRT5-Mediated Desuccinylation of RAB7A Protects Against Cadmium-Induced Alzheimer's Disease-Like Pathology by Restoring Autophagic Flux

发表期刊：Advanced Science（IF=14.3）

研究概述：重金属环境污染物镉暴露会促进阿尔茨海默病（AD）的发展，SIRT5参与调控AD、PD等多种脑部疾病，但SIRT5在镉暴露诱导的AD进展中的确切作用和潜在机制仍然不清楚。该研究发现神经细胞的镉暴露显著抑制SIRT5的表达，利用琥珀酰化修饰组学发现SIRT5表达降低会导致溶酶体 Ras 相关蛋白 7a（RAB7A）的琥珀酰化修饰增加，从而降低RAB7A的活性，阻碍其向溶酶体蛋白（RILP）募集，导致自噬流被阻断，最终导致认知能力下降并促进AD病理进展。景杰生物为该研究提供了琥珀酰化修饰组学技术、琥珀酰化泛抗体偶联树脂、定制琥珀酰化修饰位点抗体支持。

全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/C9MacnDhwzXeJYfSanpXBA

四、琥珀酰化调控代谢性疾病

Redox Biol | SIRT5通过调控CPT2琥珀酰化修饰改善糖尿病性心肌病

文章标题：Sirt5 improves cardiomyocytes fatty acid metabolism and ameliorates cardiac lipotoxicity in diabetic cardiomyopathy via CPT2 de-succinylation

发表期刊：Redox Biology（IF=10.7）

研究概述：糖尿病性心肌病被视为糖尿病患者心脏损害的明显表现之一，也是导致糖尿病患者心脏受损的主要原因之一。尽管琥珀酰化修饰在疾病进展中扮演着关键角色，但其在糖尿病性心肌病中的具体功能尚未完全理解。该研究首先发现Sirt5是糖尿病心肌病发展过程中心脏功能和肥厚的关键决定因素。HFD/STZ诱导后，WT和Sirt5^-/-小鼠心肌组织的琥珀酰化修饰组学分析表明，Sirt5介导CPT2 K424的去琥珀酰化修饰，通过调控心肌细胞脂代谢改善糖尿病性心肌病，这凸显了Sirt5和CPT2作为治疗糖尿病心肌病靶点的潜在作用。景杰生物为该研究提供了代谢组学、琥珀酰化修饰组学技术支持及琥珀酰化修饰泛抗体。

五、琥珀酰化调控植物逆境胁迫

Adv Sci | 琥珀酰化修饰组学研究揭示棉花黄萎病抗性新机制

文章标题：Lysine 2-Hydroxyisobutyrylation- and Succinylation-Based Pathways Act Inside Chloroplasts to Modulate Plant Photosynthesis and Immunity

发表期刊：Advanced Science（IF=14.3）

研究概述：蛋白质翻译后修饰（PTM）可以多维度、更快、更有效地调控植物免疫反应。因此，需要从蛋白质翻译后修饰水平进一步了解植物免疫反应机制。研究运用2-羟基异丁酰化和琥珀酰化修饰组学技术，对棉花幼苗应对大丽轮枝菌感染的免疫反应机制进行系统分析，揭示了棉花平衡抗病和产量的作用新机制：研究发现感染大丽轮枝菌后，棉花幼苗组蛋白Khib水平上调，通过调节水杨酸相关防御基因的表达应对真菌感染。同时，GhPSB27蛋白的Khib和Ksuc修饰促进了PSII修复周期中D1蛋白水平以及ROS累积，从而提高了棉花的产量以及黄萎病抗性。景杰生物为该研究提供了2-羟基异丁酰化修饰与琥珀酰化修饰组学技术支持。

全文解读链接：https://mp.weixin.qq.com/s/maDWqHpUCRd-L-Ek6SRAzA

景杰评述

线粒体被誉为细胞的能量工厂，主要负责ATP的产生。琥珀酸作为TCA循环中的关键中间体，使得琥珀酰化修饰与线粒体的功能紧密相连。如果我们关注的疾病涉及线粒体代谢紊乱，就可以从琥珀酰化修饰的角度出发，深入探讨其如何影响和调控疾病发展，并为相关疾病提供新的治疗思路。

此外，琥珀酰化修饰与其它修饰间的Crosstalk也是当前乃至未来的研究热点。例如，前面的肿瘤篇中，南昌大学第一附属医院的王建斌教授及韩田雨团队在Advanced Science上提出，SUCLG2的琥珀酰化修饰会抑制其发生泛素化修饰，增强其蛋白稳定性，从而促进肺腺癌的发生发展（点击链接详细阅读：Adv Sci丨琥珀酰化修饰组学揭示SUCLG2调节肺腺癌肿瘤代谢的分子机制）。因此，蛋白质翻译后修饰的Crosstalk研究具有巨大的研究潜力和拓展空间！

景杰生物作为新型酰化研究的领跑者，在上万例样品中积累了丰富的新型酰化修饰研究经验和实验方案。可提供“从WB预筛选，新型酰化修饰组学分析，到运用丰富的酰化修饰位点特异性抗体进行功能验证，再到后续的CUT&Tag分析”等全流程服务。景杰生物PTMab抗体产品具有高特异性、高亲和力、高批间一致性等优势，其应用也多次见刊于Cell, Nature, Science等国际顶尖杂志。如果您想了解景杰生物研究产品和服务的更多信息，可咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。

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