脂毒性是引发和加剧肝损伤的关键因素，与代谢相关脂肪肝(MAFLD)的发展有关。然而，很少有报道的脂毒性抑制剂。今天分享一篇发表在《APSB》的文章“Identification of a natural PLA2 inhibitor from the marine fungus Aspergillus sp. c1 for MAFLD treatment that suppressed lipotoxicity by inhibiting the IRE-1α/XBP-1s axis and JNK signaling”，旨在评估HN-001在棕榈酸(PA)诱导的肝细胞中的抗脂毒性作用，并探讨HN-001减轻脂毒性和促进肝细胞存活能力的分子机制。图1. HN-001是作为肝细胞中的新型天然抗脂毒性候选药物在本研究中，作者从海洋真菌Aspergillus sp. C1中分离出了一种名为HN-001的天然产物，并初步评估了其在PA诱导的肝细胞脂毒性模型中的抗脂毒性效果。实验结果显示，HN-001能够显著抑制PA诱导的肝细胞死亡，这种保护作用与细胞内甘油三酯(TG)含量的降低和游离脂肪酸(FFA)水平的升高有关。与阳性对照药物罗格列酮不同，HN-001不仅减少了TG积累，还逆转了脂毒性，表现为凋亡细胞数量的减少和活细胞数量的增加。此外，HN-001还表现出时间依赖性的肝细胞保护作用，这种作用在PA诱导后的早期阶段即可观察到。图2. HN-001治疗抑制PA处理的肝细胞中的IRE-1α/XBP-1s轴内质网应激(ER stress)在脂毒性诱导的肝细胞损伤中扮演着重要角色。为了探究HN-001是否通过抑制ER stress来发挥抗脂毒性作用，作者检测了与ER stress相关的信号通路变化。结果显示，HN-001能够剂量依赖性地抑制PA诱导的ER stress激活，表现为IRE-1α和ATF6总蛋白水平的下降，以及磷酸化IRE-1α Ser724和PERK Thr980水平的降低。进一步的研究表明，HN-001抑制了XBP-1s mRNA的剪接，减少了XBP-1s的核转位和转录调控，从而减轻了ER stress和肝细胞凋亡。此外，HN-001还降低了ROS水平，这可能与其抗氧化作用有关。图3. HN-001 抑制XBP-1的核转位和与靶基因的结合XBP-1s作为ER stress的关键转录因子，在调节脂质代谢和炎症反应中发挥着重要作用。为了进一步研究HN-001是否通过抑制XBP-1s的转录调控来减轻脂毒性，作者检测了XBP-1s的核转位及其下游靶基因的表达。结果显示，HN-001处理显著降低了XBP-1s在细胞核和细胞质中的水平，以及核内XBP-1s与胞质XBP-1s的比值。此外，通过染色质免疫沉淀(ChIP)分析，作者发现HN-001处理阻断了XBP-1s与ER stress和炎症相关基因启动子的结合，从而抑制了这些基因的转录。这些结果表明，HN-001通过抑制XBP-1s的转录调控来减轻脂毒性。磷脂酶A2(PLA2)是触发ER stress和激活促凋亡JNK途径的关键酶之一。为了探讨HN-001是否通过抑制PLA2来发挥抗脂毒性作用，作者检测了PLA2活性和溶血磷脂酰胆碱(LPC)水平的变化。结果显示，PA处理显著增加了肝细胞中的PLA2酶活性和PLA2蛋白水平，导致LPC积累。而HN-001处理则以剂量和时间依赖的方式抑制了PLA2活性和蛋白表达，从而减少了LPC水平。进一步的研究表明，HN-001处理阻断了PA诱导的JNK途径激活，减轻了肝细胞凋亡。此外，使用PLA2抑制剂MAFP也得到了类似的结果，进一步验证了PLA2在HN-001抗脂毒性作用中的关键作用。分子对接和SPR分析显示，HN-001与PLA2蛋白具有较高的结合亲和力，能够抑制PLA2酶活性。这些结果表明，HN-001通过抑制PLA2作为上游靶点来缓解内质网应激介导的脂毒性。综上所述，研究团队发现了一种新型天然产物HN-001，它具有显著的抗脂毒性作用，并通过抑制PLA2/IRE-1α/XBP-1s轴和JNK途径来缓解内质网应激介导的肝细胞损伤。这些发现为开发针对MAFLD的新型治疗药物提供了潜在的结构基础和新的思路。未来的研究将进一步探讨HN-001在动物模型中的药效学和药代动力学特性，以及其在临床应用中的可行性和安全性。本文作者: HHL
责任编辑: TJY
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523003398?via%3Dihub#sec2
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