抑郁症是一种流行的严重精神障碍，其发病机制和治疗方法一直是研究的重要领域。传统的抗抑郁药往往受到延迟的治疗效果和显着的不良反应的限制，有必要开发创新和有效的治疗方式。Pinocembrin（PB）是一种能穿过血脑屏障的天然黄酮类药物。已有研究表明，PB通过抑制TLR 4-NF-κB-NLRP 3通路减轻LPS诱导的肺部炎症，并激活Nrf 2/HO-1信号通路，从而表现出抗抑郁效果。PB可能为抑郁症治疗提供新策略，但具体机制尚不明确。通过研究PB对LPS诱导的小鼠抑郁样行为的影响，评估PB治疗的神经炎症变化如何影响LPS诱导的炎症抑郁模型中Netrin-1/DCC信号通路来进行探索。
海军军医大学蒋春雷教授团队在Biochemical and Biophysical Research Communications上发表题为《Pinocembrin alleviates LPS-induced depressive-like behavior in mice via the NLRP3/DCC signaling pathway》的文章，该研究结果证实了天然化合物松属素可以通过抑制NLRP3下调海马体中Netrin-1/DCC 信号蛋白改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为。
1. PB对脂多糖诱导的小鼠抑郁样行为的影响。
本研究建立了LPS诱导的小鼠抑郁模型，以评估PB和MCC 950对抑郁样行为的改善作用。结果显示，腹腔注射LPS后24小时，小鼠体重显著降低，但PB和MCC 950处理未改善体重。LPS组小鼠的蔗糖偏好性明显降低，而PB和MCC 950组则显著增加蔗糖耐受性。同时，LPS组小鼠的不动时间显著延长，而PB和MCC 950可以防止这种延长。在OFT中，四组小鼠的中央行程距离和时间无显著差异，表明LPS注射未引起焦虑行为。然而，与对照组相比，LPS组的总运动活动明显减少，显示出抑郁样表型的存在。
图1 PB对脂多糖诱导的小鼠抑郁样行为的影响
2. PB对LPS诱导的小鼠海马组织炎症因子表达的影响
与对照组小鼠相比，LPS小鼠海马组织中NLRP 3和IL-1β的蛋白水平显著升高，而白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1 Ra）的表达水平显著降低。此外，PB或MCC 950处理降低了NLRP 3的表达，和IL-1β，但IL-1 Ra的表达增加。这些发现表明PB调节LPS小鼠炎症因子的表达。
图2 PB对LPS诱导的小鼠海马组织炎症因子表达的影响
3. PB通过NLRP 3抑制LPS诱导的小鼠海马Netrin-1/DCC信号的上调
为了深入探讨PB的神经保护作用，我们分析了与Netrin-1/DCC信号通路相关的蛋白质。图4a的数据表明，接受LPS处理的小鼠中Netrin-1和DCC的水平有明显上调。然而，经过PB或MCC 950处理后，DCC的水平则有所下降。这表明PB可能通过抑制NLRP 3/Netrin-1/DCC信号通路来减轻小鼠的抑郁样症状。
图3. PB通过NLRP 3抑制LPS诱导的小鼠海马Netrin-1/DCC信号的上调
4. PB通过抑制NLRP 3通路促进突触可塑性
AMPA受体是大脑中重要的离子型谷氨酸受体，调节兴奋性突触传递。PSD 95是一种关键支架蛋白，稳定突触后膜上的NMDA和AMPA受体。突触蛋白在突触前膜中表达，调节突触形成。抑郁症的神经可塑性假说认为这些分子的变化与抑郁症发展密切相关。研究发现，与对照组相比，LPS处理后海马GluA 1水平和突触蛋白降低，而PB或MCC 950处理能逆转这些变化，表明PB可以抑制LPS诱导的神经可塑性改变。
图4 PB通过抑制NLRP 3通路促进突触可塑性
该研究表明，PB通过抑制NLRP3炎性体、调节Netrin-1/DCC信号和增强神经元可塑性显著减轻LPS诱导的小鼠抑郁样行为，展现出抗抑郁药的潜力，为抑郁症治疗提供了创新的视角和靶点。然其分子机制和临床应用仍需深入探讨，未来研究应优先验证PB在更广泛动物模型中的效果及其临床可行性。
本文作者: HXQ
责任编辑: LQY
全文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X24014062
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