代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）因其高患病率及可能导致代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化和肝细胞癌，正迅速成为主要的慢性肝病。尽管对MASH的治疗方法正在探索（包括炎症、能量代谢、胆汁酸稳态和肝纤维化等途径），目前针对MASH的治疗非常有限。因此，迫切需要深入探索其致病机制并阐明潜在的治疗靶点。
Lix1l作为一种RNA结合蛋白，在rRNA合成与转录后调控中发挥作用，并且与NCL蛋白相互作用调节上皮-间充质转化（EMT）。前期研究发现Lix1l在脂质代谢与胆汁酸稳态中的角色，但其在MASLD中的功能仍不明确。
MASLD的发生与肝脏脂肪储存过多和脂肪新生相关，造成脂毒性和代谢紊乱。肠-肝轴、肝-脂肪组织和肝-骨骼肌的相互作用构成了MASLD的复杂病因。CD36作为一种重要的脂肪酸转运体，在免疫和代谢中也扮演着关键角色。其异常增加的肝脂肪酸摄取与MASLD及胰岛素抵抗相关。
近日，Pharmacological Research上发表了文章“LIX1L aggravates MASH-HCC progression by reprogramming of hepatic metabolism and microenvironment via CD36”，该研究表明，在多种小鼠模型中，Lix1l敲除可显著减轻MASH和HCC的发展；而Lix1l的过表达则加速MASH进展。Lix1l通过PARP1介导其聚ADP核糖基化（PARylation），增强其稳定性并调控CD36表达。这项研究揭示了PARP1/Lix1l/CD36轴在MASH与HCC进展中的新机制，为靶向治疗提供了新的方向。
1、MASLD患者、小鼠和细胞模型的肝脏中Lix1l表达上调
研究人员通过对大量的GEO数据集分析和患者样本的检测，发现Lix1l在MASH和HCC患者及小鼠模型的肝脏中表达显著上调。在高脂肪饮食（HFD）、高脂肪和高胆固醇饮食（HFHC）、胆碱缺乏饮食（CD-HFD）以及二乙基亚硝胺（DEN）治疗加HFD（DEN/HFD）等多种饮食诱导的小鼠模型中，肝脏Lix1l都呈现出高表达水平。进一步研究表明，在肝细胞和Kupffer细胞中，Lix1l表达增加，且肝细胞中的上调更为明显，这揭示了Lix1l与MASH进展的紧密关联。
2、Lix1l缺乏可以预防HFD、MCD和CD-HFD诱导的MASH
研究表明，Lix1l在MASH中的上调与疾病进展相关。通过对比Lix1l缺乏（Lix1l-/-）和野生型（WT）小鼠在HFD、蛋氨酸和胆碱缺乏饮食（MCD）和胆碱缺乏饮食CD-HFD中的反应，发现Lix1l-/-小鼠的肝脏脂肪沉积和损伤显著改善，体重降低，胰岛素耐量与葡萄糖敏感性增强。同时，Lix1l过表达的小鼠则表现出更严重的脂质沉积和肝损伤。这表明Lix1l在饮食诱导的MASH中起促进作用，影响脂质代谢和免疫反应。
3、Lix1l基因敲除可减轻HFHC诱导的脂肪肝疾病
而Lix1l基因敲除可显著减轻HFHC诱导的脂肪肝病，包括改善肝细胞损伤、脂肪变性和纤维化，降低血清ALT、AST、TG和TC水平，并提高胰岛素敏感性。基因表达分析显示，肝脏中FA合成和炎症相关基因减少，FAβ-氧化基因上调。在HFHC模型中，Lix1l缺乏同样有效改善了肝细胞损伤、脂肪变性和纤维化，降低体重增加和肝脏指数，减轻葡萄糖耐量和胰岛素敏感性问题，抑制MASH相关基因表达。
4、Lix1l通过抑制CD36mRNA降解促进MASH
深入探究其机制，RNA测序发现Lix1l敲除主要影响脂肪酸降解、PPAR信号通路等脂质代谢过程。经过交叉分析和实验验证，CD36被确定为Lix1l的关键下游靶点。RNA免疫沉淀和细胞实验表明，Lix1l与CD36 mRNA结合，敲低Lix1l可抑制CD36转录。在不同实验条件下，Lix1l基因敲除降低CD36水平，过表达则提高其水平。进一步研究发现，Lix1l通过结合CD36 mRNA的3'UTR和CDS区域的富AU元素，减缓CD36 mRNA降解，促进肝细胞对FA的摄取，进而促进MASH。
图 1 LIX1L通过抑制CD36 mRNA降解促进MASH
5、PARP1介导Lix1l的聚ADP核糖基化(PARylation)增强了其稳定性和RNA结合能力
研究者采用免疫沉淀-质谱（IP-MS）分析，发现PARP1是Lix1l的重要相互作用蛋白。实验显示，Lix1l可被PARP1聚合，且在PA刺激后，PARP1抑制剂PJ34显著增加Lix1l的PARylation水平。HFD小鼠也表现出Lix1l的高PARylation水平，表明PARP1介导的PARylation增强了Lix1l的稳定性。PARP1的抑制削弱了Lix1l的蛋白上调，并缩短其半衰期。进一步研究表明，PARylation有助于Lix1l与CD36 mRNA结合，提高了CD36的表达并减轻了脂质积累。通过设计截断突变体Lix1l-△C，研究者确定Lix1l的N端区域对PARylation至关重要，从而进一步验证了PARP1介导的PARylation在维持Lix1l稳定性和保护CD36 mRNA降解中的关键作用。
图 2 PARP1介导LIX1L的PARylation增强了其稳定性和RNA结合能力
6、体外和体内敲除Lix1l抑制脂肪细胞分化
在HFD和HFHC模型中，Lix1l缺失的小鼠体重增加显著减缓，并降低了脂肪组织重量和脂肪细胞大小。此外，Lix1l敲低显著抑制抑制激素混合物DMI诱导的成脂分化，降低了成脂基因（如Pparγ和Cd36）的表达。Lix1l缺失还逆转了多种脂肪组织中CD36的上调，增加了棕色脂肪组织的UCP1表达，表明其可能在脂肪生成和代谢中发挥重要作用。
7、Lix1l-CD36轴重塑MASH中的炎症景观和相关的HCC微环境
CD36影响免疫细胞的募集和激活，Lix1l缺陷导致肝脏中与免疫相关的基因丰富，表明其在MASH中具有免疫调节作用。Lix1l缺失的小鼠显示出炎症减轻和肝脏免疫细胞组成改变，减少了巨噬细胞和调节性T细胞的比例，并且CD8+T细胞基因显著下调，提示Lix1l可能与MASH向HCC的转变有关。在不同的HCC模型中，Lix1l缺失明显减轻了肿瘤负荷，改善了肝脏脂质沉积，并提高了抗肿瘤细胞毒性T细胞的比例。Lix1l的缺失减少了髓源性抑制细胞MDSC和肿瘤相关巨噬细胞TAM中的CD36表达，表明Lix1l-CD36信号通路在调节肝脏微环境中至关重要。因此，靶向Lix1l-CD36轴可能提高HCC的免疫治疗效果。
图 3 LIX1L-CD36轴重塑MASH中的炎症景观和相关的HCC微环境
总之，以上数据表明Lix1l在MASH发病机制中的系统功能，强调了靶向Lix1l或联合PARP1抑制剂与免疫治疗将是MASH和相关HCC治疗的潜在策略。
本文作者：HWY
责任编辑：TJY
全文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661824005127
关键词：LIX1L、代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎、多聚ADP-核糖基化、肝脏微环境
文字仅代表个人观点，如有侵权或错误请联系删除或修改
