通常认为，肿瘤细胞的线粒体呼吸有缺陷，但人非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织相对于邻近的良性肺表现出增强的葡萄糖氧化。今天分享一篇发表在《Cell Discovery》的文章“CIP2A induces PKM2 tetramer formation and oxidative phosphorylation in non-small cell lung cancer”，作者研究了CIP2A在代谢重编程中的作用和作用机制，揭示了CIP2A在调节PKM2寡聚化中的新功能，并为NSCLC提供了治疗潜力。
图1. CIP2A调节NSCLC细胞中的ECAR和OCR
作者发现，癌蛋白磷酸酶PP2A的肿瘤源性抑制因子CIP2A在NSCLC中起着关键的代谢调控作用。通过敲低和过表达CIP2A，作者发现CIP2A能够抑制糖酵解并促进氧化磷酸化。具体来说，在敲低CIP2A的NSCLC细胞中，糖酵解水平、最大糖酵解能力和糖酵解储备均显著增加，而线粒体基础呼吸水平、最大氧化磷酸化速率和氧化磷酸化储备能力则显著降低。相反，在过表达CIP2A的细胞中观察到相反的趋势。这些结果表明，CIP2A通过调控NSCLC细胞的代谢途径，影响其能量产生方式。
图2. CIP2A 通过稳定寡聚化、上调活性和阻碍PKM2的核转位来抑制糖酵解
进一步的研究揭示了CIP2A调控代谢的具体机制。通过免疫共沉淀和质谱分析，研究团队发现CIP2A能够与PKM2结合，并且这种结合对于PKM2的寡聚化状态具有重要影响。PKM2是糖酵解途径中的限速酶，其存在形式包括单体、二聚体和四聚体，不同形式的PKM2具有不同的催化活性和细胞定位。研究结果显示，CIP2A能够促进PKM2从二聚体转变为四聚体，从而增强其酶活性。此外，CIP2A还通过影响PKM2的特定丝氨酸位点（S287）的磷酸化状态，调控PKM2的细胞定位和活性。在CIP2A作用下，PKM2的S287位点发生磷酸化，而S37位点发生去磷酸化，这些变化抑制了PKM2进入细胞核并促进了其线粒体定位。
图3. B56α调节PKM2活性和代谢
作者通过研究还发现CIP2A能够通过影响PP2A的B56α亚基来调控PKM2的活性。B56α亚基与PKM2相互作用，并调控其S287位点的磷酸化状态。敲低B56α显著上调了PKM2的活性，并阻断了CIP2A敲低引起的PKM2核定位。这些结果表明，CIP2A、PKM2和PP2A可能形成一个三元复合物，共同调控细胞的代谢途径。
图4. CIP2A上调NSCLC细胞中的Bcl2
图5. PKM2和CIP2A的组合调节对体外和NSCLC细胞的影响
除了调控代谢途径外，CIP2A还通过影响PKM2的细胞定位和功能来调控NSCLC细胞的增殖和凋亡。研究发现，CIP2A能够促进PKM2定位到线粒体，并通过磷酸化Bcl-2的T69位点来上调其表达水平。Bcl-2是一种凋亡抑制因子，其上调有助于细胞增殖并抵抗凋亡。在过表达CIP2A的NSCLC细胞中，线粒体Bcl-2和磷酸化Bcl-2（T69）的水平均显著上调，而敲低CIP2A则观察到相反的趋势。此外，研究还发现CIP2A的靶向抑制剂雷公藤红素与糖酵解抑制剂联合应用能够显著抑制NSCLC细胞的体内和体外生长。这些结果表明，CIP2A通过调控PKM2的寡聚化状态和细胞定位，在NSCLC的发生和发展中发挥着重要作用，并且CIP2A和糖酵解的联合抑制可能为NSCLC的治疗提供新的思路。
本文作者:LJX
责任编辑::LQY
全文链接:
https://www.nature.com/articles/s41421-023-00633-0
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