细菌感染会改变细胞代谢和表观遗传状态，但代谢-表观遗传的相互作用如何增强宿主抗菌防御尚不清楚。曹雪涛团队此前研究发现hnRNPA2B1在抗病毒免疫中有重要作用，本文在此基础上探究其在抗菌免疫中的功能及机制。
曹雪涛团队在Cell Metabolism（JCR Q1，IF=27.7）在线发表题为“Nuclear adenine activates hnRNPA2B1 to enhance antibacterial innate immunity”的文章，报道了核腺嘌呤在抗菌天然免疫中的作用机制，发现核腺嘌呤可激活hnRNPA2B1增强抗菌天然免疫，为治疗细菌感染提供了新的潜在途径。
结果总结：
1.hnRNPA2B1促进巨噬细胞在细菌感染时表达Il1b。
作者利用不同刺激物（如LPS、CpG ODNs、Pam3CSK4、Poly (I:C)、E. coli、L.M.）处理Hnrnpa2b基因敲除小鼠与野生型小鼠，结果发现hnRNPA2B1在小鼠和人巨噬细胞中细菌感染和多种先天刺激后促进Il1b的表达。
图1.hnRNPA2B1在巨噬细胞受到细菌攻击后增强Il1b表达
2.hnRNPA2B1 在体内通过增强 IL - 1β 产生发挥抗菌功能
随后体内实验表明，髓系细胞特异性Hnrnpa2b1-cKO小鼠感染细菌后生存率低、细菌载量高、血清IL-1b水平低，补充IL-1b可挽救其表型，证明hnRNPA2B1对IL-1b产生和抗菌免疫至关重要。
3.hnRNPA2B1促进Il1b转录的机制研究。
接下来作者进行ChIP-seq、ATAC-seq实验，分析hnRNPA2B1与Il1b基因的结合及染色质可及性；并在LPS刺激下检测hnRNPA2B1与Il1b增强子结合情况。结果表明hnRNPA2B1直接结合Il1b基因增强子，增加染色质可及性；LPS刺激下其与增强子结合增加。
图2.hnRNPA2B1直接与Il1b基因增强子结合并增加染色质可及性以激活Il1b转录
随后作者通过coIP-MS分析发现hnRNPA2B1与NCL相互作用，NCL敲低或缺失会降低Il1b表达，hnRNPA2B1可招募NCL至Il1b增强子促进转录。作者又利用coIP-MS发现了NCL与FTO之间的相互作用，敲低FTO损害DNA 6mA去甲基化，降低Il1b表达。总之，hnRNPA2B1通过NCL募集FTO催化DNA6mA去甲基化Il1b增强子
4.腺嘌呤激活hnRNPA2B1诱导Il1b转录
作者从代谢物库筛选发现腺嘌呤是与hnRNPA2B1结合并诱导Il1b表达的代谢物，在多种细胞中得到验证。且腺嘌呤可诱导Il1b转录，该过程依赖于hnRNPA2B1、NCL和FTO。
体外实验证实腺嘌呤与hnRNPA2B1直接结合，确定了结合位点及亲和力，腺嘌呤可招募hnRNPA2B1至Il1b增强子并增强其与NCL的相互作用，且自身可直接诱导Il1b表达，不受相关酶及抑制剂影响。此外，细菌感染可使细胞核内腺嘌呤含量显著增加，提示感染引发的腺嘌呤升高可激活hnRNPA2B1促进Il1b转录。
图3.感染诱导的核腺嘌呤结合并激活hnRNPA2B1以激活Il1b转录
5.体内腺嘌呤给药通过hnRNPA2B1和IL-1轴保护小鼠免受细菌感染
最后，作者给小鼠喂食含腺嘌呤的饲料发现其可诱导多种组织中Il1b表达，且血清IL-1b水平在野生型小鼠中显著升高，表明腺嘌呤在体内可通过hnRNPA2B1诱导Il1b表达。
体内实验表明腺嘌呤可提高感染细菌小鼠的生存率，但在LPS诱导的脓毒症模型中降低生存率，且在Hnrnpa2b1-cKO或IL-1受体缺陷小鼠中，腺嘌呤对细菌感染无保护作用，使用IL-1b中和抗体可消除腺嘌呤的保护作用，证明腺嘌呤可通过激活hnRNPA2B1促进IL-1b产生减轻细菌感染。
总结
本研究揭示了核腺嘌呤-hnRNPA2B1-NCL-FTO介导的Il1b转录轴在抗菌天然免疫中的作用，为免疫调节治疗感染提供了新策略，但腺嘌呤在hnRNPA2B1缺失细胞中仍能诱导Il1b表达，提示存在其他调控机制。
图4.作用机制图
本文作者: FS
责任编辑: LQY
全文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413124004820
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