非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为最常见的慢性肝病，全球平均患病率高达30%。其常伴脂肪变性、肝细胞水肿、管周炎症和不同程度的纤维化。NASH中纤维化的进展是多种细胞间相互作用的结果，包括肝细胞脂毒性损伤、细胞凋亡和其他非实质细胞相互作用和影响。肝细胞凋亡作为中心事件，通过凋亡小体、损伤相关分子模式和细胞间通讯直接或间接导致HSC活化，进而导致纤维化，加剧NASH向肝硬化甚至肝细胞癌的进展。
FXR受体作为一种胆汁酸激活的核受体，在肝细胞中高度表达。它能够通过与下游靶基因结合从而调节基因的转录和表达。其可通过其直接靶基因SHP调控脂质代谢、胆酸代谢、葡萄糖代谢相关基因的表达。最近的研究表明，FXR蛋白能够通过非经典功能与细胞质中CASP8结合，阻止死亡受体复合物的组装，抑制肝细胞凋亡从而发挥抗肝纤维化作用。因此，FXR通过两种不同的机制发挥其对肝脏的保护作用。它可以通过其转录调节功能改善脂质代谢，从而抑制NASH纤维化的发展。其次，FXR也可以直接调节肝细胞凋亡来抑制肝纤维化的进展，从而使HSC免于活化。
研究表明从苦参心材分离的单体扁桃素（HO）中得苦参提取物可以抑制油酸诱导的HepG2肝细胞的脂质沉积。这些发现提示HO可能具有调节脂质代谢的能力。鉴于肝细胞脂毒性损伤和凋亡对肝纤维化发展的促进和加重作用，我们推测HO可能具有抑制NASH纤维化发展的作用。在本研究中，我们旨在阐明HO在抑制细胞凋亡中的作用研究NASH纤维化并确定其作用机制和关键靶点，为NASH纤维化的治疗提供新的有效策略。
我们的研究发现，HO不调节FXR mRNA水平，但显著上调肝细胞中FXR蛋白水平。本研究使用HO处理导致FXR蛋白的半衰期显著延长。这表明HO可能通过抑制FXR蛋白降解而上调FXR蛋白水平。在本研究中，发现HO处理增强了FXR对其下游靶基因SHP和SREBP1c的调控，对改善肝脏脂质沉积具有有益作用。此外，CES1在肝细胞中高表达，CES1的上调可增加肝细胞中甘油三酯的水解，从而减轻肝细胞的脂毒性损伤。这可能是FXR抑制肝脂质沉积和肝细胞脂毒性凋亡的部分机制。本研究还发现，HO能够抑制凋亡分子开关CASP8的活性形式c- CASP8的蛋白水平，提示HO可能影响FXR与CASP8的结合。
此外，FXR激动剂在临床前试验中已被证明通过保护肝细胞来改善NASH纤维化。已有研究表明，肝细胞中FXR过表达或上调，或同时使用FXR激动剂，可显著增强FXR激动剂对纤维化的抑制作用。本研究中HO对FXR蛋白水平的上调提示HO联合FXR激动剂可能有增强FXR激动剂抗NASH纤维化作用的潜力，从而达到比单独使用FXR激动剂更有效的治疗NASH纤维化的效果。这可能是解决与FXR作为药物开发和疾病干预目标相关的实际挑战的潜在战略。
总之，我们的研究结果表明，HO在肝细胞中与FXR结合并上调FXR蛋白水平。进而促进其下游基因SHP和CES1的转录和表达，减少肝脂质沉积和炎症。此外，HO抑制c-CASP8蛋白水平，从而抑制肝细胞外源性凋亡，发挥HO抗NASH纤维化作用
本文作者：LQY
责任编辑：TJY
全文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2090123224005939
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