Phytomedicine|隐丹参酮通过抑制 S100A8/A9-NLRP3-IL-1β 信号传导作为曲石邪絮汤的活性抗炎成分

文摘 2025-01-28 07:30 重庆

痛风性关节炎（GA）是一种由尿酸单钠（MSU）晶体沉积引发炎症反应的关节炎，全球患病率显著上升。目前的治疗方法如秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和IL-1抑制剂等，长期使用会对胃肠、肝、肾和免疫系统产生不良影响，患者依从性受限，社会和家庭负担加重，因此需要更安全有效的治疗方案。传统中药（TCM）在中国已广泛用于GA的治疗，祛湿泄浊汤源自经典中药方剂四妙丸，之前研究表明QSXZ对痛风患者有治疗效果，但确切的药效成分和关键靶点尚未完全阐明。自2006年发现MSU激活NLRP3炎症小体后，众多研究证实NLRP3炎症小体激活在GA中起关键作用，其中S100A8/S100A9是NLRP3炎症小体的强效激活剂，与GA炎症密切相关。基于此，文章旨在评估祛湿泄浊汤对GA的影响并探究其药理机制。

首先，为了评估QSXZ的疗效，作者通过在关节内注射MSU晶体建立了急性痛风性关节炎(AGA)模型。在AGA模型中，QSXZ抑制踝关节肿胀、减少炎症细胞浸润、降低促炎细胞因子释放。在SC气袋模型中，QSXZ减轻炎症症状，减少中性粒细胞数量，降低TNF-α和IL-1β水平。

接着作者利用网络药理学来预测可能的草药-化合物-靶点通路，确定QSXZ的49种活性成分，预测QSXZ的812个潜在靶点和1279个痛风相关靶点，两者有241个交集靶点，QSXZ调节多个炎症相关通路，KEGG富集分析表明QSXZ调节多个炎症相关通路，网络图表说明了核心靶点（包括TLR4、TNF、IL - 6和IL - 1B）之间的相互作用及其在QSXZ抗炎作用中的角色。此外，作者对有或无QSXZ煎剂的MSU诱导小鼠进行转录组分析，发现258个DEGs，其中8个基因（Samd8、Reep2、Fam174b、S100a8、S100a9、Mmp9、Cxcr2、Il36g）被选为QSXZ的潜在靶点，S100a8和S100a9是前两个DEGs，在MSU刺激后表达上调，被QSXZ反向调节。通过收集人类外周血单个核细胞（PBMCs）进行RT-PCR验证，发现痛风患者中S100A8和S100A9的表达高于健康对照组，ELISA结果也证实临床痛风样本血清中S100A8/A9水平升高。

分子对接分析显示CTS与S100A8/A9有相互作用，体内外实验表明CTS减轻AGA小鼠踝关节肿胀和炎症细胞浸润，降低血清S100A8/A9水平，抑制促炎细胞因子释放。CETSA - WB和SPR实验表明CTS与S100A8/A9有相互作用，CTS降低多种炎症相关基因和蛋白的表达水平，抑制S100A8/A9 - NLRP3 - IL - 1β信号通路。免疫组化实验证实CTS抑制了AGA模型中显著上调的S100A8和S100A9的过表达，CTS预处理有效抑制了TNF - α和IL - 1β等促炎细胞因子的释放，在MSU诱导的SC气袋模型中也观察到类似结果，表明CTS有效调节S100A8/A9表达并减轻与GA相关的炎症。

总之，本研究证实了QSXZ及其主要活性化合物CTS作为GA有希望的替代治疗方法的治疗潜力。通过应用多模态研究策略，包括基于MS的网络药理学、转录组分析和多尺度生物测定，文章阐明了QSXZ和CTS 通过抑制S100A8/A9-NLRP3-IL-1β介导的炎症通路有效缓解GA。

本文作者：YSG

责任编辑：TJY

全文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711324009140?via%3Dihub

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