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最近在我们熊猫肠癌群里，热议话题当属O药（欧狄沃，纳武利尤单抗）与Y药（逸沃，伊匹木单抗）的双免疫联合疗法（简称O+Y）在中国获批用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗。O+Y作为全球和中国首个获批的双免疫联合疗法，这次更是在中国实现了MSI-H/dMMR mCRC一线适应症的“全球首发”，这意味着中国结直肠癌患者可以先于其他国家和地区的患者用上这个治疗方案。让人惊喜的是，伴随着此次获批消息而来的，还有“O药患者援助项目更新”和“Y药降价”的利好消息，有望减轻患者经济负担，让更多患者可以获益。MSI-H/dMMR是肠癌患者中一类特殊的人群，这类患者的肿瘤具有特殊的生物学特性，较难从常规化疗中获益，却是免疫治疗的优势人群。目前已有多项研究显示，免疫治疗相对于化疗在MSI-H/dMMR mCRC治疗中获益显著，PD-1单药也已经成为一线标准，但也同时有研究表明仍有部分患者无法从免疫单药治疗中获益，有约30%的患者会出现用药后快速进展的情况，患者总体2年无进展生存（PFS）率不足50%，亟待进一步提升。此外，如果患者同时携带RAS（KRAS/NRAS）突变，免疫单药治疗在PFS方面也无法带来获益。
在这种背景下，全球首个双免联合疗法——O+Y就被看成了进一步满足这类患者的治疗需求、为疗效带来破局的希望。因为过往取得的大量明确临床数据，O药与Y药长期以来被患者认为是PD-1与CTLA-4的最佳组合，被戏称为“原配”。它们是两种不同机制的免疫治疗药物，分别靶向不同的免疫检查点（PD-1与CTLA-4），通过激活人体自身免疫系统抗击肿瘤，具有明确的协同效应：CTLA-4抑制剂Y药可促进T细胞的激活和增殖，而PD-1抑制剂O药可帮助这些被激活的T细胞找到并消灭肿瘤细胞。Y药还可以让部分T细胞分化为记忆T细胞，改善长期免疫监视，实现高效、持久的抗肿瘤效果。O+Y在MSI-H mCRC中的表现也没有让人失望，从早期的II期研究CheckMate-142，到今年年初轰动学术界的III期研究CheckMate-8HW，再到近期的全球首次获批，一路可谓势如破竹。不得不提的是，开发O药与Y药所基于的早期研究也均已被授予诺贝尔奖。这次O+Y新适应症的获批是基于惊艳破局的III期确证性CheckMate-8HW研究。这是首个证实双免疫联合疗法对比标准化疗，在MSI-H/dMMR mCRC一线治疗中，可为患者带来显著临床获益的III期研究。首先是最令人关注的无进展生存期（PFS）的大幅改善。在PFS方面，O+Y双免治疗对比化疗可使患者疾病进展或死亡风险显著下降79%（风险比[HR]=0.21，p<0.0001）。24个月时，O+Y组的PFS率达72%，而化疗组仅为14%。同时，研究结果显示，对于有RAS及BRAF突变的患者和有肝、肺、腹膜转移的患者，O+Y双免疫治疗方案能带来一致的获益，破解了这类患者此前免疫治疗效果不佳的难题。![]()
O+Y治疗组和化疗组的PFS获益O+Y在安全性方面的数据也是令人惊喜：研究中，O+Y的安全性良好，未发现新的安全信号，3/4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为23%，约为化疗组一半（48%）。![]()
O+Y治疗组和化疗组的安全性数据CheckMate-8HW研究的数据证实了O+Y用于MSI-H dMMR mCRC的疗效“完胜”了化疗，双免和单免对比的疗效又如何呢？其实O+Y在MSI-H/dMMR mCRC中的探索可以追溯到II期CheckMate-142研究，这一研究旨在评估O药单药或O+Y的用于该类患者的疗效和安全性。其研究结果提示，O+Y可能相较此前的标准治疗——PD-1单免治疗具有更佳疗效。同样的，CheckMate-8HW研究的设计者们也早已考虑到了这一点，并在研究方案中增加了O药单药治疗组。就在近期，该研究也公布了O+Y对比O药单药的结果：与PD-1单药相比，O+Y治疗组显示出了具有显著统计学意义和临床意义的获益，我们也非常期待未来具体数据的公布。
过去，患者往往是要经历比较漫长的等待，才能在国内用上全球前沿的创新药物，如今O+Y的MSI-H/dMMR mCRC一线治疗适应症率先在中国落地，中国患者需求将更快得到满足。值得注意的是，这次利好消息是“组团而来”的：一方面，双免疫联合疗法中Y药的零售价于近日下调，单价从28,000元/支降至18,000元/支，降幅约36%；同时，中国癌症基金会也于近日官宣: “欧狄沃患者援助项目” 将扩大覆盖范围，增加结直肠癌一线治疗适应症，为符合条件的MSI-H/dMMR mCRC的患者提供O药的赠药援助。（具体项目内容可在中国癌症基金会官方公告中查询：中国癌症基金会欧狄沃患者援助项目新增一线结直肠癌适应症的通知）在这个背景下，O+Y的双免疫联合疗法将变得更加可及，治疗负担有望进一步减轻。根据我们的初步计算，在现行政策下，患者两年自付费用预计将降至20万元左右，一年10万元左右。最后值得一提的是，O+Y在结直肠癌中的探索也并没有止步于晚期患者。今年发表在《新英格兰医学杂志》、探索O+Y用于局部晚期、可手术切除的dMMR结肠癌患者新辅助治疗的II期NICHE-2研究结果显示，O+Y新辅助免疫治疗表现出了突破性的疗效和良好的安全性：病理学完全缓解率（pCR）达68%，且在术后中位随访36个月期间，患者的无病生存率（DFS）可达100%。在安全性方面，98%接受新辅助免疫治疗的患者均在规定时间内完成了手术，且没有患者因不良事件中断治疗，整体安全可耐受。这一结果无疑是非常令人振奋的，特别是考虑到MSI-H/dMMR患者中的相当一部分是林奇综合征患者，他们平均发病年龄更为年轻，对器官保全的要求更高。他们不仅仅希望治愈疾病，还期待能够更快、更好地重返正常的工作生活；而O+Y的加入有望进一步优化这部分患者的手术综合治疗策略，带来更好的预后。相信这一系列好消息的到来，在给无数肠癌患者带来新希望的同时，也极大地增加了患者战胜疾病的信心。我们期待，未来O+Y免疫双子星可以让更多中国患者取得 “长生存，安全佳”的获益。
