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药物开发和产品/工艺表征的一个关键要素是需要识别和控制影响关键质量属性 (CQA) 的关键工艺参数 (CPP) 和关键物料属性 (CMA)。CQA 具有临床相关性，因为它们被定义为专门测量与药物安全性和有效性相关的药物属性。在之前的文章中[1]，讨论了 CPP 的选择。本文介绍了识别 CPP 和 CMA 的统计方法以及如何控制它们以免它们对制剂或原液产生不利影响的方法。
ICH Q8 药品开发[2]在第二部分的章节 2.5 中指出，“……这些控制应基于对产品、配方和工艺的理解，并且至少应包括对关键工艺参数和关键物料属性的控制。全面的药物开发方法将产生对工艺和产品的理解，并识别变异的来源。应识别、适当理解并随后控制可能影响产品质量的变异源。了解变异的来源及其对下游工艺或加工、工艺中材料和药品质量的影响可以提供将控制转移到上游并最大限度地减少需要最终产品检测的机会。对产品和工艺的理解与质量风险管理（参见 ICH Q9）相结合，将支持流程的控制，以便能够以适应性强的方式补偿变异性（例如原材料的变异性），从而提供一致的产品质量。”
所有 CQA 和 CPP/CMA 的视距
在进行药物开发时，需要保持CQA 和可能影响它们的药物开发要素之间的视距（图 1）。可能影响 CQA 的药物开发要素如下：
配方中辅料的选择
配方浓度
原液或制剂的配方工艺
工艺选择
工艺方法或操作顺序
工艺设备设置
材料和试剂选择
工艺参数表征
选择正常工作范围 (NOR)
选择经过验证的可接受范围 (PAR)
分析方法的关键参数
图1：视距和关键工艺参数
通过保持视距，可以系统地维护和评估药物开发参数和 CQA 的关系，从而减少知识差距和疏忽的可能性。质量风险管理是一种评估和管理与 CQA相关的开发风险的技术。ICH Q9 关于质量风险管理指出[3]，“质量风险管理的两个主要原则是：质量风险的评估应基于科学知识，并最终与患者的保护联系起来；质量风险管理流程的程度、形式和文件应与风险水平相称。”
质量风险管理通常用于识别对 CQA 存在风险的开发领域；然而，仅仅确定 CPP 和 CMA 还不够。高级别风险评估将表明存在风险的单元操作 ，低级别风险评估将识别可能影响 CQA 的潜在因子。仅风险评估不足以检测和控制 CPP。它只能基于对因子如何直接影响响应的测量。
CPP 可能存在于配方、培养基、上游和下游单元操作以及制剂加工中。由于大量的单元操作和培养基的复杂性，很容易忽视可能影响原液和制剂变异以及 CQA 的工艺参数和材料。未能识别关键参数将导致批次操作和批次验收期间出现无法解释的变异。
CPP/CMA 选择及其在工艺控制中的应用的关键步骤如下：
确定原液和制剂的CQA。包括生产力（活力或效价%）
选择API、赋形剂、工艺、材料和容器密封
定义所有单元操作和操作过程顺序
定义所有产品和工艺标准限值和可接受标准（包括工艺中控制和放行检测）
确认/验证所有分析方法
完成高水平质量风险管理并识别对CQA 存在风险的单元操作
对于有风险的单元操作，完成所有因子、相互作用、二次项和材料的低水平因子/响应选择
为有风险的单元操作或材料生成实验设计(DoE)
使用DoE 或其他多变量方法探索风险评估过程中确定的所有关键因子的设计空间
确定因子影响大小和效应估计
确定容差%、边际%或均值%，并确定所有CPP/CMA
根据 DoE 的效应估计识别 CPP
DoE和多因子实验有助于分离每个因子和相互作用对与原液或制剂相关的关键相应的影响。DoE 分析将生成效应估计值（Y 变化相对于 X 变化的一半），也称为半数效应（图 2）。效应估计是对因子如何影响 CQA 和关键响应的直接衡量。
图2：从实验设计估计的效应
对于所有主效应和两因子交互作用，将效应估计值乘以 2，对于所有二次项，将效应估计值乘以 1，即可确定每个因子和/或模型项的完整效应。将完整效应除以公差、边际或均值，将得到因子或模型项的公差百分比、设计边际百分比或均值百分比。±20% 公差被认为至关重要的，因为它会导致 CQA 响应发生变化，并且很可能导致超标准 (OOS) 结果（图 3），因此它使因子或物料属性变得关键：
完整效应 = 效应估计* 2
双侧限值的公差百分比 = Abs(效应估计值 * 2)/(USL-LSL)
设计边际百分比 = Abs(效应估计值 * 2)/(均值-LSL)（仅适用于单侧 LSL）
设计边际百分比 = Abs(效应估计值 * 2)/(USL - 均值)（仅适用于单侧 USL）
其中：
USL 是质量标准上限
LSL 是质量标准下限
均值是来自 DOE 或其他批次的基准工艺或产品平均值。
图3：关键工艺参数的识别和DoE限值
CPP 是 DoE 范围及其对 CQA 的相关影响的函数。增加或减少实验范围将影响CPP的识别。在表征过程中，我们希望有较宽的限值，并且不介意识别多个 CPP；然而，当向监管当局提交药物申请时，我们希望证明我们对参数的控制使得它们并不关键。
CPP/CMA 的控制
ICH Q10 和 Q11 讨论了控制策略的必要性[4,5]。CPP/CMA 识别完成后，下一步是控制该因子的影响，使其不会在工艺中造成不受控制的变异。以下是可用于控制 CPP/CMA 的策略：
对因子的闭环控制（PAT/统计过程控制，在定义的设计空间内进行调整）[6]
将工艺或方法变更为更好控制的另一种工艺方法
将设备和相关控制回路修改为更严格的范围
购买更好控制的设备
更换材料
对输入材料进行原材料确认
改进供应商材料控制和分析证书
根据浓度或效价更改材料使用系数，以控制原材料变异的影响
建立与产品相关的NOR 和PAR 并限制操作范围
NOR 和 PAR 范围控制
正常操作范围和经过验证的可接受范围(NOR/PAR) 是根据评估工艺的正常变异（通常 NOR 为±3 标准差，PAR 为 ±4.5 标准差）及其来自 DoE 模拟的输入变异来确定的（图 4）。
图4：NOR/PAR范围的模拟
然后使用失败边缘分析来评估和/或设置 NOR/PAR 限值。设置NOR或PAR限值将导致因子范围受到限制，其输入影响将减小。
将因子限制在 NOR 和 PAR 范围内会减少因子的影响，因此现在它们更受控制；然而，是否也意味着它们现在不再重要并且它们的变异不会导致OOS？要确定因子范围限值是否控制因子（图 5）并且不再重要，建议执行以下步骤：
在NOR/PAR 范围内以工艺的优化设定点（目标）运行新的模拟。使用均匀分布（最坏情况）或随机截断（最好情况）
确保除了感兴趣的因子之外，没有随机变异被注入到模型中，以正确评估其影响
从具有新范围的模拟表中，将原始 DoE 模型重新拟合为多元回归分析（SAS/JMP 中的拟合模型）
根据模拟计算新的效应估计值
确定新的容差%、边际%或均值%
确定有多少因子、模型项现在是CPP 或CMA
图5：NOR/PAR限值和CPPs确定之前和之后
在向监管当局报告 CPP 和 CMA 时，重要的是要报告所有表征 DoE 中对任何 CQA 或生产力指标有强烈影响 (>20%) 的因子。然而，展示如何系统地控制这些 CPP/CMA 也同样重要。建立影响因子的正常操作范围 (NOR) 和经过验证的可接受范围 (PAR)，并展示这些限制如何减少其影响，使它们不再至关重要，是控制 CPP/CMA 的一种好方法。
CPP/CMA 控制总结
CPP 和 CMA 的确定通常来自多个来源：风险评估、科学知识、先验知识以及表征和优化研究。仅风险评估不足以确定因子对 CQA 和生产力的影响。最佳实践是将 CPP 和 CMA 基于测量及其计算的影响。一旦确定了所有 CPP/CMA，就需要对其进行控制评估。每个 CPP 或 CMA 都有多种控制策略，需要审查其控制的有效性。模拟和 DoE 是帮助评估和管理 CPP/CMA 的核心工具。
证明控制有效性，以尽量减少它们可能对原液或制剂造成的变异，并且可预测，这对于药物开发至关重要。对 CPP 和 CMA 的识别和控制的讨论应包含在监管文件中，并且是产品知识和工艺理解的重要展示。
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