论文摘要
虽然LC衍生的NE在认知、情绪、运动和睡眠-觉醒周期中起着有益的作用，但它对tau病理的影响尚不清楚。为了探索这种关系，我们分别在表达突变人P301L tau（ADLPTau）的早期tau转基因小鼠中腹腔注射N-（2-氯乙基）-N-乙基-2-溴苄胺（DSP4），一种用于去甲肾上腺素能神经元的选择性神经毒素，或瑞波西汀（RBX），一个去甲肾上腺素再摄取抑制剂，以降低或增加NE水平两个月。
只有RBX治疗的小鼠表现出认知缺陷，这可以从它们在Y迷宫、新物体识别和情境恐惧条件测试中的表现中得到证明。免疫组织化学分析显示，RBX治疗的小鼠LC和海马中的高磷酸化tau聚集物增加。
此外，在这些小鼠的海马CA1区观察到神经元凋亡。蛋白质印迹显示，RBX注射导致tau激酶PKA和GSK3β过度激活，导致tau蛋白过度磷酸化、神经元损失和认知障碍。与这些发现一致，暴露于较高NE浓度的人脑类器官也显示出高磷酸化tau和相同tau激酶活性的增加。
这些发现表明，过度的NE暴露会通过过度激活tau激酶来加速tau病理。因此，通过LC-NE系统调节大脑中的NE水平可能是治疗tau相关AD的潜在策略。
创新点
研究首次探讨了长期暴露于高浓度NE对早期Tau转基因小鼠Tau蛋白聚集的影响，揭示了NE水平异常与Tau病理学的直接联系。 通过使用去甲肾上腺素再摄取抑制剂（RBX）和去甲肾上腺素神经毒素（DSP4），研究揭示了NE水平的变化如何影响Tau转基因小鼠的认知功能，特别是RBX处理的小鼠显示出认知缺陷。
研究确定了NE水平变化对Tau激酶PKA和GSK3β活性的影响，发现RBX处理的小鼠中这些激酶被过度激活，导致Tau蛋白过度磷酸化。
研究利用人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的大脑类器官来模拟NE水平变化对Tau病理学的影响，为研究人类Tau病理学提供了新的模型系统。
研究结果表明，通过调节脑内NE水平，可能成为治疗Tau相关阿尔茨海默病（AD）的潜在策略，这为未来的药物开发和治疗方法提供了新的方向。
文献精读
Q1: 研究中使用的两种药物（DSP4和RBX）是如何影响小鼠脑内NE水平的？
A：研究中使用了两种药物来调节小鼠脑内的去甲肾上腺素（NE）水平。N-(2-氯乙基)-N-乙基-2-溴苯甲胺（DSP4）是一种选择性的神经毒素，针对去甲肾上腺素能神经元，用于降低NE水平。而瑞波西汀（RBX）是一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于增加NE水平。通过ELISA检测，研究发现DSP4降低了海马中的NE水平，而RBX则增加了NE水平。这些结果证实了这两种药物在调节脑内NE水平方面的有效性。
Q2: 研究中观察到的Tau蛋白聚集和认知缺陷之间有何关联？
A：只有接受RBX处理的小鼠表现出认知缺陷，这些缺陷通过Y迷宫、新奇物体识别和情境恐惧条件测试来评估。此外，免疫组织化学分析显示RBX处理的小鼠在蓝斑核（LC）和海马中Tau蛋白聚集增加。这些结果表明，长期暴露于高浓度NE可能通过过度激活Tau激酶PKA和GSK3β，导致Tau蛋白过度磷酸化和聚集，进而引发认知缺陷。
Q3: 人类大脑类器官结果如何支持小鼠模型中观察到的NE与Tau病理学之间的关系？
A：研究中使用人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的大脑类器官来模拟NE水平的变化。结果发现，当这些类器官暴露于更高浓度的NE时，显示出Tau蛋白过度磷酸化和聚集增加，以及Tau激酶PKA和GSK3β活性增强。这些发现与小鼠模型中的结果一致，支持了NE水平的变化可能通过影响Tau激酶的活性来调节Tau病理学的观点，并且这一机制在人类大脑中可能同样适用。
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