在肺癌研究的前沿，科学家们正在探索一种新的方法来提高个性化治疗的效果。最新的研究表明，恶性胸腔积液（MPE）不仅是肺癌患者常见的并发症，还可能在建立肺癌类器官（LCO）方面发挥关键作用。这项研究揭示了MPE如何促进类器官的生长和药物敏感性，为我们理解肿瘤微环境提供了新的视角。让我们一起深入了解这一重要发现及其对肺癌治疗的潜在影响。
#1
研究背景
Background
患者衍生的类器官（PDO）因其能模拟原始肿瘤的组织学和遗传特征，在个性化医疗领域具有巨大潜力，尤其是在肺癌研究和治疗中。然而，目前的培养系统，如气道类器官（AO）培养基，并不能支持所有肺肿瘤样本的长期培养，尤其MPE样本。此外，建立PDO的长时间需求限制了它们在快速提供个性化治疗方案中的应用。
MPE含有血清蛋白、生长因子和与炎症、癌症和血管生成相关的细胞因子，可能为肿瘤生长提供微环境。但MPE对LCO形成和分化的影响尚未被充分研究。
本研究旨在探索MPE对LCO培养的影响，包括是否提高培养成功率、缩短培养时间，并影响LCO的药物敏感性。通过这些研究，研究人员希望改进LCO的培养系统，更好地模拟肿瘤微环境，并加速个性化药物测试的发展。
#2
研究思路
Methods
从手术切除的肿瘤组织和MPE中获取样本，建立LCO和正常肺组织类器官。
研究MPE对LCO形成、培养持续时间以及药物敏感性的影响。
引入MPE上清液到AO培养系统中，以支持难以培养的样本，如MPE衍生的类器官。
观察MPE上清液对LCO的促进作用，包括成功培养的类器官数量和培养的持续时间。
对MPE培养的LCO进行药物敏感性测试，使用Gemcitabine和Paclitaxel两种药物，评估MPE对药物反应的影响。
比较有无MPE支持的LCO的遗传突变、干细胞标记和增殖相关标记的变化。
#3
研究结果
Results
LCO来源于肿瘤组织或恶性浆液积液，在药物敏感性和临床反应之间表现出很强的相关性。然而，现有的AO培养系统不足以长期培养来自MPE等挑战性样本的LCO，且建立PDO所需时间较长，限制了其在临床环境中的应用。MPE提供了支持肿瘤生长的微环境，但其对LCO形成和分化的影响尚未充分探索。研究从59例患者的肿瘤组织和MPE中建立了39个LCO和5个正常肺组织类器官系，发现LCO保留了原始肿瘤的组织学和遗传特征，并能在AO培养基条件下长期培养。MPE和SK-MES-1细胞系的类器官在第二次传代时停止生长，但引入MPE上清液后，这些类器官能够成功生成并维持至少三次传代，表明MPE对类器官形成的促进作用。此外，MPE培养的类器官病理特征与患者肿瘤组织保持一致。
研究发现，MPE对LCO的培养时间和药物敏感性有显著影响。使用MPE培养的LCO增殖加快，培养时间缩短了50%以上，且无论MPE来源是自体还是异体，以及患者是否接受过化疗，MPE上清液都能持续促进类器官生长。在药物敏感性试验中，MPE显著增加了LCO对吉西他滨的耐药性，在一例中也增加了对紫杉醇的耐药性（图1）。
图1
MPE不会改变LCO的基因组成，但会影响干细胞和成熟分化细胞亚群的分布，干细胞标记物CD133和SOX2向中心集中，而增殖标记物Ki67在外周细胞中表达。透射电子显微镜（TEM）检查显示，MPE处理后细胞外空间扩大，微绒毛膜和细胞外基质增加，线粒体等细胞器数量减少。RNA-seq分析揭示了与细胞外空间、细胞外基质和线粒体相关的基因集显著富集。蛋白质组学分析揭示了MPE样品之间增殖作用的差异，为确定MPE作用的关键成分提供了潜在候选物（图2）。
图2
尽管MPE改善了LCO的维护，但其改变了mRNA表达，可能影响药物检测结果的代表性，需要进一步研究以全面评估其影响。研究证实五种MPE样品促进类器官增殖，但使用单一供体的MPE样本可能限制了结果的普遍性。此外，需要解决LCO培养中正常气道基底细胞污染的问题。总体而言，MPE或其活性成分的纳入可能提高LCO建立效率，并有助于复制胸膜肿瘤微环境，支持个性化药物测试类器官的快速生成。
小结
本文研究团队通过在培养基中加入MPE，成功提高了LCO的培养成功率，并加速了它们的生长，这可能极大地缩短了个性化治疗方案的开发时间。此外，MPE的存在还增强了LCO对某些化疗药物的抗性，这对于理解肿瘤如何在体内抵抗治疗具有重要意义。这项突破不仅为肺癌的个性化治疗提供了新的策略，也让我们对肿瘤微环境的复杂性有了更深的认识。随着对MPE作用的进一步探索，我们有望开发出更精准的治疗方案，为肺癌患者带来更光明的未来。
参考文献
Wang L, Yu Y, Fang Y, Li Y, Yu W, Wang Z, Lv J, Wang R, Liang S. Malignant pleural effusion facilitates the establishment and maintenance of tumor organoid biobank with multiple patient-derived lung tumor cell sources. Exp Hematol Oncol. 2024 Nov 15;13(1):115. doi: 10.1186/s40164-024-00581-9. PMID: 39548571; PMCID: PMC11566167.
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