论文摘要
背景：三阴性乳腺癌（TNBC）是目前癌症最具侵袭性的亚型，具有高度异质性和侵袭性强的特点，目前缺乏有效的治疗方法。PRMT5是一种II型蛋白精氨酸甲基转移酶，在包括TNBC在内的许多癌症中上调，并起着关键作用，使其成为一种有吸引力的治疗靶点。PROTAC是一种创新的药物开发技术，利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解靶蛋白，其特征是活性更高、安全性更强、耐药性更低、毒性更低，为临床翻译提供了重要价值。
方法：本研究利用PROTAC技术在体外和体内开发针对PRMT5的潜在降解剂。
结果：通过设计、合成和筛选一系列靶向化合物，我们确定YZ-836P是一种有效的化合物，在48小时后具有细胞毒性作用，并降低了TNBC中PRMT5及其关键下游靶蛋白KLF5的蛋白水平。其疗效明显优于已报道的PRMT5-PROTAC降解剂。YZ-836P诱导TNBC细胞G1期细胞周期阻滞，并显著诱导其凋亡。此外，我们证明YZ-836P以脑白蛋白（CRBN）依赖的方式促进PRMT5的泛素化和降解。值得注意的是，YZ-836P在抑制TNBC患者衍生的类器官和裸鼠异种移植物的生长方面表现出明显的疗效。
结论：这些发现使YZ-836P成为推进TNBC治疗方式的有前景的候选者。
创新点
利用PROTAC技术，开发了针对PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）的降解剂。PRMT5在多种癌症中高表达，包括TNBC，并且是治疗的一个有吸引力的靶点。 通过设计、合成和筛选一系列目标化合物，研究人员鉴定出YZ-836P作为一种有效的化合物，它能够在48小时后减少TNBC细胞中PRMT5及其关键下游靶蛋白KLF5的蛋白水平。
YZ-836P通过招募CRBN（cereblon）促进PRMT5的泛素化和蛋白酶体降解，这一点在研究中得到了明确的展示。
研究不仅在体外展示了YZ-836P的抗肿瘤效果，还在TNBC患者源性类器官(PDO)和裸鼠异种移植模型中证明了其显著的肿瘤生长抑制效果。
这项研究将PROTAC技术应用于TNBC的治疗，为PRMT5及其类似蛋白的靶向治疗提供了理论基础和实验证据，开辟了癌症治疗的新途径。
文献精读
Q1：YZ-836P是如何实现对PRMT5的降解的？
A：YZ-836P作为一种PROTAC分子，通过招募CRBN（cereblon），促进PRMT5的泛素化，最终导致PRMT5通过蛋白酶体途径被降解。具体来说，YZ-836P包含两个配体，一个与E3泛素连接酶CRBN结合，另一个与目标蛋白PRMT5结合，通过连接子将两者连接起来形成三元复合物，使得PRMT5接近E3连接酶，从而诱导PRMT5的泛素化，标记为需要降解的蛋白，随后被蛋白酶体识别和降解。
Q2：YZ-836P在TNBC治疗中的潜在优势是什么？
A：YZ-836P显示出对PRMT5的高效降解能力，且其效果优于之前报道的PRMT5 PROTAC降解剂。由于PROTAC技术不需要与目标蛋白长期结合就能启动降解，这可能规避了小分子抑制剂常见的耐药性问题。与传统化疗相比，YZ-836P可能具有更低的毒性和更少的副作用，这在动物模型中得到了体现，YZ-836P处理的裸鼠体重和主要器官功能未受显著影响。
Q3：研究中提到的患者源性类器官(PDO)在药物测试中扮演了什么角色？
A：PDO在本研究中用于评估YZ-836P的体外药物敏感性。PDO是直接从患者肿瘤组织中衍生的，包含原发肿瘤的癌细胞，与其他细胞类型相互作用，形成复杂的微环境，模拟体内原发肿瘤的状态。使用PDO进行药物测试可以更准确地预测药物在患者中的效果，为个性化治疗提供依据。在这项研究中，YZ-836P处理的PDO结构完整性被破坏，细胞活性显著降低，这证实了YZ-836P在体外对TNBC具有显著的抗肿瘤活性。
结果图
原文链接
版权声明
标注‘原创’仅代表原创编译，本平台不主张对原文的版权。本平台转载仅出于学术交流和传播信息的需要，不代表本平台观点或证实其内容的真实性。原文版权归原作者所有，作者如不希望被转载或有侵权行为，请联系本平台删除。
