【高分必读】国自然热点：类器官研究合集

在这项研究中，科学家们探索了PIEZO机械敏感通道在肠道干细胞（ISC）微环境中的作用。通过使用小鼠遗传学和单细胞RNA测序分析，研究人员评估了PIEZO通道在ISC维持中的必要性。研究发现，ISC位于隐窝底部一个更坚硬的微环境中，这表明基底膜的硬度对ISC的功能和维持具有重要影响。结合三维和二维类器官系统以及生物工程基质和拉伸装置的实验，揭示了PIEZO通道能够感知细胞外的机械刺激，并据此调节ISC的功能。这项研究进一步阐明了PIEZO激活的机械级联反应，这一级联反应在协调ISC命运决定和维持中起着关键作用。这些发现不仅为理解干细胞如何响应机械信号提供了新的视角，而且为未来的研究和可能的治疗应用奠定了基础。

背景：从放射学角度来看，肺腺癌（LUAD）中的毛玻璃结节（GGN）和部分实性结节（PSN）在临床表现、生物学特征和预后方面表现出显著的异质性。该研究旨在探讨不同放射学表型中LUAD的异质性以及影响肿瘤演变的相关因素。

方法：研究者对8例GGN-LUAD和7例PSN-LUAD的肿瘤组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），这些肿瘤组织处于不同的疾病阶段，包括微浸润性腺癌（MIA）、浸润性腺癌（IAC）和转移性肺癌（MLC）。此外，研究者还分析了4例邻近正常组织。通过免疫组织化学、多重免疫荧光和外部scRNA-seq数据来确认特征基因的表达以及CXCL9+肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和TREM2+TAM的分布模式。利用基因编辑、类器官培养和原位移植技术构建了LUAD小鼠模型，并进行了组织病理学、RNA测序和Western印迹等综合分析以验证关键通路。

结果：在GGN和PSN-LUAD的侵袭和转移过程中，研究者在肿瘤微环境（TME）中观察到了不同的细胞组成。特别是，CXCL9+和TREM2+肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表现出最显著的富集变化。研究发现，与PSN-LUAD相比，GGN-LUAD表现出更强的免疫反应，在侵袭期（MIA-IAC）CXCL9+TAM与CD8+组织驻留记忆T细胞之间的相互作用增加。相反，在MLC阶段，在PSN-LUAD中观察到TREM2+TAM与肿瘤细胞之间的相互作用更大。此外，TREM2+TAMs在不同时期分化为TREM2+/SPP1+和TREM2+/SPP1-TAMs，促进肿瘤进展。该研究还强调，在GGN-和PSN-LUAD的转分化过程中，IFN-γ激活STAT1信号通路调控CXCL9+TAMs的活化，进而募集CD8+Trm细胞并通过MHC I类抗原呈递激活T细胞。动物实验进一步验证了IFN-γ/STAT1通路在LUAD发生发展中的作用。

结论：该研究结果为通过调节CXCL9+TAMs和TREM2+TAMs的相对比例和功能状态来维持肿瘤微环境内的动态平衡并提高免疫治疗效果提供了一种潜在的治疗策略。

人类神经类器官是通过体外多能干细胞培养而生成的，它们成为了研究人类大脑发育、进化和疾病的重要工具。尽管如此，目前对于现有方案能够覆盖人类大脑哪些部分的认识尚不充分，且对类器官变化和保真度的定量评估存在难度。在此，研究者们整合了来自26种方案的36个单细胞转录组数据集，创建了一个综合的人类神经类器官细胞图谱，涵盖了超过170万个细胞。通过将这些数据映射到发育中的人类大脑的参考文献，研究者们揭示了体外生成的原代细胞类型和状态，并评估了不同方案中原代细胞与类器官对应物之间的转录组相似性。

研究者们开发了一个编程界面，允许用户浏览图谱和查询新数据集，并展示了图谱在注释类器官细胞类型和评估新类器官方案方面的高效能力。此外，研究还表明，该图谱可以作为一个多样化的对照队列，用于注释和比较神经疾病的类器官模型，识别可能构成神经模型病理机制的基因和通路。人类神经类器官细胞图谱将有助于评估类器官的保真度、表征扰动和患病状态，以及促进协议的开发。这一成果为神经科学研究提供了一个强大的新工具，有助于深入理解大脑发育和疾病机制。

背景与目的：吉西他滨联合白蛋白-紫杉醇（AG）方案是治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的重要治疗选择。然而，PDAC对AG方案的化疗反应较差，且耐药性发展迅速。该研究旨在探究AG耐药机制，并制定能够增强AG方案敏感性的策略。

方法：研究中采用了类器官模型、患者来源的异种移植（PDX）和基因工程小鼠模型（GEMM）。通过染色质免疫沉淀（Ch-IP）、双荧光素酶测定、共免疫沉淀（Co-IP）和远西方印迹分析来探究耐药机制。研究者通过蛋白质结构分析和分子对接分析确定了AVL9抑制剂，并在PDX、PDOX和KPC模型中验证了它们的疗效。

结果：通过多策略筛选，研究者确定AVL9是PDAC中AG耐药的关键靶点，其促肿瘤作用在临床队列中得到了证实。从机制上讲，缺氧相关转录因子HIF-1α驱动AVL9的表达。AVL9作为支架，促进IκBα与SKP1的结合，导致IκBα泛素化和降解增强，从而进一步激活NF-κB通路。潜在的AVL9靶向抑制剂Edotecarin被证明可以逆转PDAC中的AG化学耐药性。

结论：AVL9的表达由PDAC中的HIF1α驱动。AVL9、IκBα和SKP1的物理相互作用为NF-κB通路的异常激活提供了一种新的分子机制。因此，靶向AVL9的药物Edotecarin可能是使PDAC对AG敏感的一种有前途的治疗策略。

单能性基底干细胞和腔内干细胞在维持前列腺稳态中起着关键作用，而在前列腺炎症或癌症期间会出现中间细胞群。然而，这些基底干细胞和中间细胞群的具体身份尚未明确。在本研究中，研究者确定了一种表达腔内标记的稀有中间细胞群（称为Basal-B），这些细胞具有较强的类器官形成能力，以及一个更大的基底细胞群（称为Basal-A）。通过遗传谱系追踪，研究者发现Basal-B细胞在前列腺稳态和雄激素介导的再生过程中代表了一种瞬时基底干细胞状态。在Basal-B细胞中观察到激活的JAK/STAT信号，其抑制显著降低了Basal-B标记的表达。炎症增加了Basal-B到腔内细胞的转分化，但JAK/STAT抑制显著减弱了这种影响。Pten基因的缺失增加了表达Nkx3.1的Basal-B样细胞群，并导致肿瘤形成。在人类中，h-Basal-B细胞在良性前列腺增生中更为普遍。这项研究揭示了中间Basal-B细胞的身份，并强调了JAK/STAT信号在前列腺细胞命运决定中的作用。

背根神经节（DRG）在处理感觉信息方面扮演着至关重要的角色，因此对其发育过程的了解显得尤为重要。在本项研究中，研究者构建了人类胚胎DRG的单细胞时空转录组图谱。该图谱揭示了细胞类型的多样性，并强调了指导细胞命运决定的外在信号级联和内在调节层次，包括神经元/神经胶质细胞谱系限制、感觉神经元分化和特化以及神经元卫星神经胶质细胞（SGC）单元的形成。此外，研究者还确定了一种在人类中富集的NTRK3+/DCC+伤害感受器亚型，该亚型参与多模态伤害感受处理。通过模拟体内信号通路的程序性激活，研究者成功建立了功能性人类DRG类器官，并强调了转录调节因子在未特化感觉神经元（uSN）命运决定中的关键作用。总体而言，该研究阐明了体感神经元多样性的基础多层次信号通路和转录因子（TF）调控层次，并强调了人类伤害感受器亚型的表型区别。

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